片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣(guang)泛的劑型(xing)，其處(chu)方組成復(fù)雜(za)，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械性(xing)能與其壓(ya)制、包衣(yi)、崩解、溶(rong)出或釋放、體內(nèi)(nei)療效(xiao)及包(bao)裝和運(yun)輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑測試項目(mu)尚不能(neng)地闡明片(pian)劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀，主(zhu)要由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動和電(dian)路控制元件(jian)組成。其(qi)測試(shi)探頭和(he)夾具多樣，經(jīng)夾(jia)具固定藥(yao)片，選擇適宜探(tan)頭對(dui)藥片施加作(zuo)用力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移或(huo)時間的(de)變化(hua)曲線，可實現(xiàn)(xian)片劑從成型、崩(beng)解、溶(rong)出到體(ti)內(nèi)黏附與釋(shi)藥等(deng)過程(cheng)的微觀機(jī)械(xie)性能評價。

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1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測定是片劑(ji)研究從經(jīng)(jing)驗到科(ke)學(xué)的分水嶺(ling)。但目(mu)前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查(cha)僅為(wei)硬度和(he)脆碎(sui)度，不能直(zhi)觀反映物料壓(ya)縮后的(de)內(nèi)部和表面結(jié)(jie)合特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)，測得力(li)- 位移或力-時間(jian)曲線，可對(dui)片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全(quan)面評價(jia)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑處方篩(shai)選，其中(zhong)壓合(he)指數(shù)(shu)為抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常(chang)用填充劑[ 微(wei)晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水(shui)磷酸氫(qing)鈣、甘露醇(chun)、乳糖(tang)和預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探(tan)頭測定徑向破(po)碎力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探(tan)頭測定穿刺(ci)作用力(li)，計算P 值和BI 值。研(yan)究表(biao)明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣(gai)>二水磷(lin)酸氫鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無水磷酸(suan)氫鈣> 二水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形變(bian)速率的關(guān)(guan)系將填(tian)充劑分為(wei)三大類：塑性(xing)物料( 如MCC)，隨(sui)形變速(su)率增大，BI 值(zhi)降低，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)降低；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉與甘露醇(chun))，隨形變速率(lv)增大(da)，BI 值增大(da)，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合(he)強(qiáng)度提高；脆(cui)性物料(liao)( 如無水磷(lin)酸氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變(bian)速率無關(guān)(guan)。

1.2 多層(ceng)片的(de)層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的(de)層間(jian)脫離主要與(yu)處方中彈性、塑(su)性和脆性物(wu)料的配比，壓(ya)力大小和形(xing)變速(su)率等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片的重要制(zhi)劑性能(neng)評價指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)合(he)缺陷常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外等直(zhi)觀成像觀(guan)察法(fa)檢測(ce)。層間結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測試模式(shi)有彎曲、拉(la)伸、剪切、徑(jing)向壓縮和(he)V 型斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪(jian)切和拉伸模(mo)式測定(ding)層間結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表明(ming)，雙層片的(de)剪切應(yīng)力大(da)于拉伸應(yīng)力，二(er)者之間具有(you)相關(guān)(guan)關(guān)系。若能(neng)固定片(pian)劑并精密定位(wei)測試界(jie)面，剪切測(ce)試更簡(jian)便；但(dan)在片劑層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能研(yan)究時，拉伸測試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所(suo)致的藥物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異(yi)，研究人員(yuan)設(shè)計了中間藥(yao)物速釋(shi)層、上(shang)下阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索(suo)羅辛三(san)層骨架緩(huan)釋片。測試(shi)條件為力(li)量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間剪切(qie)功大，中間層(ceng)片重(zhong)為60 mg 的(de)藥片剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后剪(jian)切功(gong)急劇下(xia)降，至1 h 時(shi)趨于平衡，且2 種(zhong)三層片間無顯(xian)著性(xing)差異(yi)。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shi)，中間(jian)層溶解，上(shang)下阻滯層中(zhong)的PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷曲并包(bao)裹中間層(ceng)。其中，中間層(ceng)60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶(rong)脹后對(dui)中間層包裹(guo)完整，故層間(jian)結(jié)合(he)力大；隨著(zhe)時間推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高(gao)分子鏈松(song)弛，層間結(jié)合(he)力下(xia)降。若(ruo)中間層太厚(hou)，上下阻滯(zhi)層在釋藥初(chu)期溶脹(zhang)后的(de)程度不能*包裹(guo)中間層(ceng)或阻滯(zhi)層的(de)包裹作(zuo)用力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)致胃(wei)腸道中藥物(wu)突釋(shi)。

2、親水凝膠(jiao)骨架片(pian)的溶(rong)脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)制

親水凝膠(jiao)骨架片(pian)由藥物、親水凝(ning)膠型高(gao)分子(zi)、適宜的填充劑(ji)、黏合劑及潤滑(hua)劑等(deng)組成。藥物的釋(shi)放是介(jie)質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和(he)可溶(rong)性輔料由(you)內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與(yu)凝膠骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)(fu)雜動力學(xué)(xue)過程。通常，親水(shui)凝膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過程中(zhong)由內(nèi)至外可依(yi)次分為干片芯(xin)( 高分子以玻璃(li)態(tài)存在，藥物(wu)分子和水(shui)分子的(de)擴(kuò)散速率(lv)極慢(man))、水滲入層[ 水(shui)分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高(gao)分子的致密(mi)間隙，破壞分(fen)子間氫鍵，增塑(su)高分子，使(shi)其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下(xia)] 和高度水(shui)化的凝(ning)膠層( 高分子(zi)鏈的運(yun)動速率(lv)和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)散速(su)率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解主(zhu)要發(fā)生在(zai)水滲入層(ceng)和凝膠層(ceng)的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速率、高分(fen)子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的(de)厚度和(he)凝膠(jiao)強(qiáng)度決定了(le)片劑(ji)的釋藥速率。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀可同(tong)時進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠(jiao)層厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度測(ce)定，方便快捷，結(jié)(jie)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度

通常(chang)采用穿刺模式(shi)，使用(yong)直徑2 mm的圓(yuan)柱形(xing)不銹鋼(gang)探頭，得(de)到力- 位移或(huo)力- 時間曲線。根(gen)據(jù)干(gan)片芯與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的(de)阻力差(cha)異，確(que)定介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層(ceng)厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架中親水凝(ning)膠的強(qiáng)度決(jue)定了藥物釋(shi)放的可(ke)能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放為(wei)主；而凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則(ze)以擴(kuò)散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合為(wei)主，且水(shui)中溶解(jie)度大(da)的藥物(wu)可能出(chu)現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度的測(ce)定常(chang)用穿(chuan)刺模式，使用(yong)直徑2或(huo)4 mm 柱形探(tan)頭，或直徑1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探頭(tou)穿刺阻力(li)愈大(da)，則凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥(yao)

生物滯留片(pian)口服后在胃(wei)腸道的生(sheng)物黏附性、滯(zhi)留性及胃腸運(yun)動擠壓對(dui)滯留和釋藥的(de)影響(xiang)與制(zhi)劑療效的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)(guan)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不(bu)僅可(ke)測定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力(li)，還可模擬胃腸(chang)運動以研(yan)究片劑(ji)受擠壓后的釋(shi)藥情(qing)況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊(yang)胃黏膜是胃(wei)黏附性研(yan)究中常用的黏(nian)膜之一(yi)。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜固(gu)定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具(ju)中，黏膜朝上(shang)；用雙面膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭(tou)下端(duan)。將藥(yao)片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片(pian)接觸胃(wei)黏膜表(biao)面，施加10 g 作用力(li)并維持(chi)300 s ；之后探頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片與(yu)胃黏(nian)膜剝離的力(li)- 時間曲(qu)線，曲線的(de)頂點即剝離力(li)。結(jié)果表明(ming)，當(dāng)卡波姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時，自制阿(a)昔洛韋胃(wei)黏附片與山(shan)羊胃黏膜(mo)的黏附(fu)強(qiáng)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用量會(hui)降低藥片(pian)與胃黏膜的(de)黏附力。X 射線(xian)成像結(jié)(jie)果顯示(shi)，自制片經(jīng)(jing)兔口服后(hou)，可在胃(wei)表面黏附滯留(liu)8 h。此外，以新鮮(xian)的豬腸(chang)黏膜為模型(xing)，測得伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機(jī)械作用后(hou)片劑的滯(zhi)留和釋藥特(te)性

片劑口服(fu)后通常在胃和(he)小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運時間為2 和4 h。餐(can)后人(ren)胃的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹時人(ren)小腸(chang)的機(jī)械力(li)約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出(chu)杯中取出，采用(yong)直徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別模擬(ni)人胃和小腸(chang)的收縮力以(yi)擠壓藥片，再將(jiang)該片放回溶(rong)出杯(bei)中繼續(xù)釋(shi)放試驗。結(jié)果(guo)顯示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬(ying)脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭(tou)位移逐漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)不到(dao)作用力，說明受(shou)擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開始(shi)加快。同樣處(chu)方比例，當(dāng)填充(chong)劑為乳(ru)糖時，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次就(jiu)失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從3 h 開始(shi)釋藥(yao)加快(kuai)。兩種藥片的(de)釋藥均隨作(zuo)用力增大而加(jia)快。這說明水(shui)溶性填充劑壓(ya)制的親水凝膠(jiao)骨架(jia)片在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較不(bu)溶性(xing)填充(chong)劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機(jī)(ji)械性(xing)能的(de)評價(jia)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨時(shi)間和位移的(de)變化(hua)曲線(xian)，為片劑(ji)的處方(fang)研究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制(zhi)探討和(he)產(chǎn)品控制等提(ti)供了(le)科學(xué)的指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振成像、冷(leng)凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡等(deng)成像方式的(de)聯(lián)用將(jiang)更有力地闡述(shu)片劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片劑(ji)研究和評價外(wai)，還廣(guang)泛用于評(ping)價包衣膜(mo)的楊氏模量(liang)，膠囊(nang)劑的(de)崩解(jie)，乳劑、乳膏(gao)、凝膠等(deng)半固體制(zhi)劑的附著力(li)和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的(de)斷裂與(yu)抗張強(qiáng)度，熱(re)熔擠出條(tiao)狀固體分散(san)體的脆性，及模(mo)擬牙齒(chi)對咀嚼片的咬(yao)合滑動。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的應(yīng)(ying)用進(jìn)(jin)展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志(zhi)