臨方制劑是(shi)指針(zhen)對(duì)依(yi)據(jù)辨證治(zhi)療需要和(he)藥物性能所(suo)開(kāi)具的(de)臨時(shí)調(diào)(diao)配處方，按照患(huan)者需要(yao)加工成(cheng)不同(tong)劑型的(de)制劑(ji)。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用(yong)制劑包括(kuo)散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑(ji)及煙熏劑(ji)等多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防(fang)治肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過(guò)敏(min)性鼻炎(yan)［6］等方面亦(yi)有顯(xian)著效果，此(ci)外，還(hai)對(duì)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯著療效。然(ran)而，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用(yong)制劑存在載(zai)藥量小(xiao)、生物利用(yong)度低(di)、污染衣物等缺(que)陷，且手工制(zhi)備劑量(liang)不精確、工(gong)藝粗放，無(wú)(wu)法滿足(zu)高質(zhì)量(liang)臨方制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑(ji)，是以水溶性(xing)高分(fen)子材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入(ru)藥物(wu)，涂布(bu)于無(wú)紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目前，在中藥(yao)新藥開(kāi)發(fā)中，已(yi)有多種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏(gao)、洗劑、酊(ding)劑被(bei)成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑(ji)可容納中(zhong)藥粉末(mo)及提(ti)取物，且(qie)具有制備工(gong)藝相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等(deng)優(yōu)點(diǎn)，有望成(cheng)為中藥臨(lin)方制劑的(de)候選劑型。

本文從臨方(fang)外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響(xiang)因素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過(guò)對(duì)中(zhong)藥制劑原(yuan)料物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探尋(xun)中藥外用臨方(fang)制劑的開(kāi)發(fā)(fa)思路，形成成(cheng)型率(lv)高、制(zhi)備簡(jiǎn)(jian)單、一次(ci)成型周期短、具(ju)有普適性的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)處方及(ji)工藝，為中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開(kāi)發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑、散(san)劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用膏劑(ji)、栓劑(ji)等僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)(lai)看，臨方外(wai)用制劑研究所(suo)占比例(li)有限，工藝較(jiao)為簡(jiǎn)(jian)單［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多種(zhong)原因，多年來(lái)(lai)中藥臨方調(diào)(diao)配主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面(mian)；而對(duì)于外(wai)用中藥，尤(you)其對(duì)(dui)于皮膚病外(wai)用中藥的(de)臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受到重(zhong)視。實(shí)(shi)際上，由(you)于皮膚病發(fā)(fa)于體表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重要的作(zuo)用，如皮膚(fu)病中的皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并且在多種(zhong)因素（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性(xing)別、年(nian)齡、刺(ci)激、過(guò)敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不(bu)斷變化，特別需(xu)要對(duì)外用中藥(yao)進(jìn)行(xing)臨方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)(ying)臨床中不斷變(bian)化的情況，從(cong)而達(dá)到不(bu)斷提高療(liao)效的(de)目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視(shi)。遺憾的(de)是，可能由于技(ji)術(shù)及設(shè)備開(kāi)(kai)發(fā)水平的限(xian)制，相對(duì)(dui)于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)應(yīng)用較少(shao)。

1.2 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方(fang)外用制劑(ji)與中成藥外(wai)用制劑的根(gen)本區(qū)別在于其(qi)能滿足患者個(gè)(ge)性化需求(qiu)，達(dá)到(dao)“一人(ren)一方一劑”的要(yao)求。在具體(ti)制劑過(guò)程中(zhong)，必須(xu)滿足以下幾個(gè)(ge)要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的(de)處方用(yong)量，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要一次(ci)成型，因每(mei)位患者的處(chu)方藥(yao)味不盡相同(tong)，物料的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作者快(kuai)速判(pan)斷物料的(de)特性，快(kuai)速正確(que)調(diào)整工藝參數(shù)(shu)，一次成(cheng)型，沒(méi)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期(qi)必須短(duan)，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時(shí)(shi)間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無(wú)法滿足，且(qie)存在一系(xi)列問(wèn)題，主要(yao)體現(xiàn)在(zai)以下(xia)幾個(gè)方(fang)面：①普遍存(cun)在易沾污(wu)衣物、生物(wu)利用度(du)低、載藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)，患者使(shi)用的順應(yīng)性(xing)不佳，如糊劑、油(you)膏等；②存(cun)在皮膚安全性(xing)問(wèn)題，主要涉及(ji)黑膏藥、藥(yao)油等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻疹、藥(yao)疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困(kun)難或(huo)過(guò)敏性(xing)休克等，也(ye)有出現(xiàn)(xian)循環(huán)(huan)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部(bu)分劑(ji)型工(gong)藝復(fù)雜，加工(gong)周期長(zhǎng)，如(ru)膏藥的(de)制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步驟，僅(jin)去火毒一項(xiàng)(xiang)就需(xu)要浸泡(pao)3~7 d，無(wú)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者的(de)病情變化(hua)，不符合臨(lin)方制劑(ji)快速響應(yīng)患(huan)者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用(yong)于成(cheng)藥的外用劑型(xing)都適宜開(kāi)發(fā)為(wei)臨方外用(yong)制劑。然(ran)而，凝(ning)膠貼膏劑(ji)載藥量大、保濕(shi)透氣性(xing)好；皮(pi)膚相容性(xing)好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)藥物(wu)透過(guò)，提高生(sheng)物利(li)用度(du)；可反(fan)復(fù)揭貼，對(duì)衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時(shí)，凝膠貼膏(gao)劑的一(yi)次成型性和影(ying)響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關(guān)鍵(jian)因素基本(ben)清晰，有條件形(xing)成通(tong)用處(chu)方，通(tong)過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的制備工(gong)藝及(ji)較短的加工(gong)周期來(lái)獲(huo)得，可(ke)解決目前中(zhong)藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的現(xiàn)(xian)存問(wèn)題，是中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑(ji)的適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備(bei)的關(guān)鍵因素

凝膠(jiao)貼膏劑分為3 層(ceng)，即背襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏層(ceng)。背襯層和防黏(nian)層起載體(ti)和保護(hù)膏(gao)體的作用(yong)，而膏(gao)體層為水溶(rong)性高分子(zi)骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥物組(zu)成，在使用(yong)過(guò)程中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼膏(gao)劑的主要(yao)組成部分。根(gen)據(jù)原(yuan)料藥性(xing)質(zhì)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用(yong)處方研究的(de)核心，對(duì)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)成型起關(guān)(guan)鍵影響。目前，對(duì)(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)研究較少(shao)，可在現(xiàn)有(you)中藥凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)上尋找(zhao)規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔料(liao)組成包(bao)括基質(zhì)材(cai)料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視(shi)原料藥的(de)理化性(xing)質(zhì)可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑、促(cu)透劑等。通(tong)用處方(fang)基質(zhì)的配方、比(bi)例選擇(ze)應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行(xing)及制劑具有良(liang)好的黏(nian)著力、含水量(liang)和機(jī)械(xie)強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此(ci)外，為響應(yīng)臨方(fang)制劑(ji)快速成型的需(xu)求，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比(bi)普通凝膠貼(tie)膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括聚丙烯(xi)酸鈉(na)、聚乙烯(xi)醇、殼(ke)聚糖、卡波(bo)姆等(deng)，其中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)材(cai)料，其操作(zuo)性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)為大(da)分子鏈狀，與(yu)小分子多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形(xing)成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有載(zai)藥作用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處(chu)方的基質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量(liang)過(guò)多時(shí)(shi)，膏體可(ke)能交聯(lián)(lian)過(guò)度，黏(nian)性會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒(méi)(mei)有黏性；若用(yong)量不足(zu)，則內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致(zhi)揭貼后有(you)殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的(de)不同型號(hào)(hao)也會(huì)對(duì)(dui)基質(zhì)成型(xing)造成影(ying)響，通過(guò)(guo)比較(jiao)聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類不同分(fen)子量的基質(zhì)(zhi)材料(liao)可知，羧基(ji)含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度更(geng)快，黏(nian)性更高(gao)［16］，但同時(shí)(shi)更容易(yi)導(dǎo)致(zhi)局部交聯(lián)(lian)過(guò)快、交聯(lián)不(bu)均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用于更(geng)多種(zhong)類、不同物性(xing)原料(liao)藥的需求，故建(jian)議選用固化(hua)速度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量(liang)增加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初(chu)黏力均增(zeng)大，但交(jiao)聯(lián)劑用量過(guò)多(duo)會(huì)導(dǎo)致交(jiao)聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚力過(guò)(guo)大，膏體黏(nian)附性(xing)降低，甚(shen)至無(wú)(wu)黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過(guò)(guo)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯(lv)化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選，在不添(tian)加填(tian)充劑的條(tiao)件下，三者的交(jiao)聯(lián)速度(du)依次(ci)降低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且氫氧(yang)化鋁組和氯化(hua)鋁組(zu)基質(zhì)(zhi)的均勻性(xing)明顯低(di)于甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊，不符(fu)合臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)應(yīng)用需求(qiu)，因此推薦選(xuan)用甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離(li)子具(ju)有路(lu)易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征，易(yi)與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越(yue)穩(wěn)定(ding)，鋁離子(zi)越不易從(cong)絡(luò)合物中(zhong)解離出來(lái)，凝(ning)膠體(ti)系的交聯(lián)速(su)度越慢。這(zhe)說(shuō)明(ming)凝膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不是(shi)勻速完成的(de)，局部交聯(lián)(lian)速度(du)過(guò)快會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性變差(cha)，使涂(tu)布厚度(du)不均勻(yun)，甚至無(wú)法涂布(bu)。這對(duì)需要快速(su)成型(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏劑而言(yan)無(wú)疑是(shi)最大的制(zhi)劑困(kun)難，實(shí)(shi)踐中(zhong)可以(yi)通過(guò)調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目前(qian)，凝膠貼(tie)膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果酸和檸檬(meng)酸，對(duì)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快到慢(man)排序依(yi)次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會(huì)降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧(suo)基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等的情(qing)況下(xia)，羥基(ji)與羧基個(gè)(ge)數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)彈性下降(jiang)越小［19］。因此，推薦(jian)羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的交(jiao)聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低(di)環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速度。針(zhen)對(duì)這(zhe)一問(wèn)題(ti)，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加入(ru)螯合(he)劑乙二胺四乙(yi)酸（EDTA），通(tong)過(guò)其與部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來(lái)(lai)降低反應(yīng)(ying)速率(lv)，使固化時(shí)間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)(ying)，從而保(bao)證充足(zu)的涂(tu)布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持黏(nian)性均弱于空白(bai)基質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需(xu)要額外添(tian)加增黏(nian)劑。然而，不同(tong)種類(lei)的增黏劑其(qi)增黏效果不(bu)同，如(ru)：卡波姆作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨勢(shì)［18］；以聚乙(yi)烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)(zhi)，其用量(liang)越大，黏性越(yue)大，但用量過(guò)(guo)大則會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

原料藥(yao)的復(fù)(fu)雜性(xing)是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)(qu)別于普(pu)通凝(ning)膠貼膏劑(ji)的特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這意(yi)味著(zhe)無(wú)基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)(diao)整，須快速成型(xing)，且一次成型率(lv)高。所(suo)載藥物會(huì)(hui)對(duì)一次(ci)成型率造(zao)成巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸膏或兩者(zhe)同時(shí)存在(zai)，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需(xu)求的(de)前提下應(yīng)用(yong)于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所載(zai)藥物會(huì)對(duì)其(qi)凝膠骨(gu)架的完(wan)整性(xing)造成較(jiao)大影響，表現(xiàn)為(wei)載藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)黏彈性稍(shao)遜于空(kong)白基質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)(dao)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為(wei)基質(zhì)填充劑，其(qi)效果(guo)與其他(ta)填充劑無(wú)明顯(xian)差異。這提示(shi)原生(sheng)藥粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中(zhong)具有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作填(tian)充劑，且可作為(wei)藥物成分與中(zhong)藥浸膏(gao)形成(cheng)雙儲(chǔ)庫(kù)，即在(zai)第一儲(chǔ)庫(kù)中藥(yao)浸膏的濃度降(jiang)低后，中藥(yao)細(xì)粉被制(zhi)劑中的水(shui)分提取出有(you)效部位來(lái)(lai)不斷彌(mi)補(bǔ)濃度，從而(er)延長(zhǎng)藥(yao)物作用(yong)時(shí)間［23］。然(ran)而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸(xi)濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)(dao)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨方凝(ning)膠貼膏劑成品(pin)中帶(dai)有較多(duo)氣泡(pao)，引起(qi)皮膚黏著性(xing)和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不(bu)佳［24］，這可能會(huì)(hui)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來(lái)(lai)一定的困(kun)難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)(fu)雜，其理化性質(zhì)(zhi)（如極(ji)性、溶解性(xing)、揮發(fā)性(xing)、pH 值等(deng)）存在較(jiao)大差(cha)異［20］，對(duì)(dui)最終凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型具有(you)重要影響。首(shou)先，基質(zhì)與(yu)浸膏(gao)間的(de)合理配比對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)有重大(da)影響：加入(ru)浸膏量過(guò)(guo)多時(shí)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且會(huì)(hui)有少量的藥液(ye)滲出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此，在(zai)保證(zheng)制劑成型(xing)的條(tiao)件下，為了(le)滿足臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)快速成(cheng)型的需求(qiu)，其最大載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對(duì)密度(du)應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)(shi)的凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性良好，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過(guò)程中，浸膏(gao)稠度(du)過(guò)大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體含(han)量均(jun)勻性的制(zhi)劑難題，可(ke)通過(guò)適當(dāng)加入(ru)液體石蠟或提(ti)高甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度(du)，保障膏體的(de)均勻(yun)性和延展(zhan)性［27］。

由于(yu)凝膠貼膏劑的(de)成型(xing)過(guò)程(cheng)是一個(gè)持續(xù)的(de)化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guò)程，中藥(yao)浸膏(gao)的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型的影(ying)響甚至超(chao)過(guò)載藥量、相(xiang)對(duì)密度(du)、稠度等物理(li)性質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存過(guò)程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚力減(jian)小或膏體黏性(xing)變大而難以揭(jie)開(kāi)防黏層等問(wèn)(wen)題，這(zhe)可能要?dú)w因(yin)于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于凝膠骨架(jia)材料只(zhi)有在酸(suan)性環(huán)境下才會(huì)(hui)發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而(er)制備(bei)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)會(huì)添(tian)加一定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含(han)酸性成分(fen)時(shí)，可減少(shao)酒石酸等(deng)的添加(jia)量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型(xing)。但過(guò)酸的中(zhong)藥如(ru)酸棗仁、五味(wei)子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低(di)，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速度(du)過(guò)快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部(bu)交聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象(xiang)，影響凝(ning)膠貼膏(gao)劑的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有此類(lei)過(guò)酸原料(liao)藥的臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干燥熟(shu)化溫度(du)，適當(dāng)(dang)延長(zhǎng)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的要(yao)求。亦(yi)可通過(guò)添加(jia)螯合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好解(jie)決此(ci)類酸性中(zhong)藥原料藥的問(wèn)(wen)題。

當(dāng)處方中有(you)人參、三七等(deng)富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥原料(liao)藥時(shí)，不同入藥(yao)形式(shi)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型性具有不同(tong)的影響。當(dāng)以(yi)原生藥粉入(ru)藥時(shí)，因其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成膏(gao)體的含(han)水量波動(dòng)和(he)pH 值變化，從(cong)而影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時(shí)，皂苷(gan)類成分溶(rong)于水后會(huì)(hui)形成肥皂(zao)泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不利(li)于涂(tu)布或(huo)影響制劑(ji)的外(wai)觀。同時(shí)，皂(zao)苷類成(cheng)分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型造成(cheng)一定(ding)的困難［25］。針對(duì)(dui)這種情況(kuang)，目前有(you)效的解決(jue)辦法是加入(ru)適量(liang)氮酮或表面活(huo)性劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪油(you)的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí)，由(you)于凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長(zhǎng)期保(bao)存過(guò)程中會(huì)因(yin)油脂和膏體互(hu)溶性差而(er)溢出(chu)藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚無(wú)(wu)通過(guò)改變基質(zhì)(zhi)處方來(lái)改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方案(an)，或可(ke)選用(yong)由液體(ti)石蠟(la)與聚乙烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的油性凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影(ying)響

凝膠貼膏(gao)劑的交(jiao)聯(lián)機(jī)制包(bao)括交(jiao)聯(lián)過(guò)程(cheng)中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性、解(jie)離速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度(du)及各類成(cheng)分在交聯(lián)過(guò)(guo)程中所表現(xiàn)(xian)的行(xing)為特點(diǎn)。簡(jiǎn)單依(yi)靠《藥(yao)典》中所規(guī)定(ding)的包括含膏量(liang)、賦形性(xing)、黏附力、含(han)量均勻度在內(nèi)(nei)的檢測(cè)(ce)項(xiàng)目，無(wú)法及(ji)時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝，因(yin)此，可(ke)以引入新的(de)物性評(píng)價(jià)方法(fa)，通過(guò)評(píng)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體的(de)物理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處方及(ji)工藝做出合理(li)的調(diào)(diao)整。

黏彈(dan)性是高分子材(cai)料的重(zhong)要特征，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)作為一種高分(fen)子材(cai)料，其黏(nian)彈性可(ke)通過(guò)流(liu)變學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為，通過(guò)振幅(fu)掃描測(cè)(ce)試，評(píng)(ping)估基質(zhì)的(de)線性黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入(ru)儲(chǔ)存(cun)模量(liang)G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑中間體(ti)進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈(dan)性和黏(nian)性，G*表(biao)現(xiàn)其(qi)整體(ti)黏彈(dan)性，并指示(shi)凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚合(he)物分子(zi)的糾纏(chan)密度(du)［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指(zhi)示是否交(jiao)聯(lián)及凝(ning)膠貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程度(du)［19，33］。各流(liu)變參數(shù)(shu)測(cè)試方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處(chu)方及工藝，有(you)利于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)快速(su)制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對(duì)高分子材(cai)料進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所得(de)的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬(shu)于機(jī)(ji)械和流變學(xué)的(de)物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)物性評(píng)價(jià)(jia)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括(kuo)硬度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合、涂布(bu)、靜置(zhi)熟化，每(mei)一步都可影(ying)響成品的(de)最終(zhong)效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通(tong)用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的固化成(cheng)型。制備中(zhong)，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油(you)相，視藥物的(de)相容性(xing)將其混(hun)入水相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁(chen)熱均(jun)勻涂布(bu)。適宜的物(wu)料添(tian)加順(shun)序利(li)于膏體(ti)的攪拌(ban)和涂布(bu)，無(wú)拉絲、氣(qi)泡少則(ze)制得的(de)凝膠貼膏(gao)表面平整(zheng)光滑(hua)、富有彈性(xing)、黏性適(shi)中［31］?；旌享樞虻?de)禁忌包括：不(bu)能直接混合基(ji)質(zhì)材料與(yu)水，這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材料外(wai)出形成一(yi)層致密的(de)膜，使基(ji)質(zhì)混合失敗；甘(gan)油與水不能(neng)同時(shí)加入，否(fou)則將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生氣(qi)泡等現(xiàn)象。制備(bei)過(guò)程(cheng)中需控制(zhi)適宜的攪拌(ban)速度(du)、攪拌時(shí)(shi)間，并保(bao)持同一攪拌方(fang)向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪拌(ban)速度過(guò)快易產(chǎn)(chan)生大氣(qi)泡，使(shi)成品外觀(guan)均一性不佳(jia)，剪切(qie)力過(guò)大易造(zao)成高分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏(gao)體附著力不(bu)足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guò)慢則(ze)凝膠貼膏劑不(bu)易混(hun)合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述來(lái)(lai)看，目前實(shí)驗(yàn)室(shi)等小(xiao)規(guī)模制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速(su)度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性(xing)質(zhì)，在此(ci)范圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度(du)對(duì)膏劑質(zhì)量(liang)也有一定(ding)的影響(xiang)，溫度高(gao)，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混(hun)合，能使膏(gao)體中各組分均(jun)勻分布，易于涂(tu)布，溫度太高(gao)又會(huì)使膏體黏(nian)性下降，故攪拌(ban)溫度應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同(tong)一藥(yao)物處方，不同批(pi)次間的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都會(huì)導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏劑(ji)中的水(shui)分流失有(you)差異［20］，因此制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一(yi)致。靜置過(guò)程(cheng)中，將背襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干燥時(shí)間(jian)，并需要根(gen)據(jù)藥物(wu)處方中(zhong)各成分的(de)物化性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟(shu)化溫度(du)和濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)(huan)境下靜(jing)置熟化，這樣得(de)到的膏體柔(rou)軟、初黏(nian)力較好，膏面較(jiao)光滑，且(qie)使用(yong)后無(wú)殘(can)留或殘留較(jiao)少［34］，過(guò)(guo)高的熟化(hua)溫度(du)可導(dǎo)致失(shi)水過(guò)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差、初(chu)黏力和持(chi)黏力(li)降低的現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對(duì)濕度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)(huan)境的靜(jing)置時(shí)間更(geng)短，但(dan)會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜(jing)置則(ze)膏體(ti)難以(yi)成型(xing)，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯(chen)與膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊，針對(duì)(dui)這一技術(shù)困難(nan)，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪拌可(ke)以混合均勻。目(mu)前，當(dāng)其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)，仍沒(méi)(mei)有較(jiao)好的補(bǔ)(bu)救措施，需要(yao)重新制備(bei)?？v切(qie)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能是(shi)膏體沒(méi)(mei)有剛性或黏稠(chou)度高。此問(wèn)題可(ke)通過(guò)(guo)調(diào)整基(ji)質(zhì)處方(fang)或成(cheng)型凝膠(jiao)貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具設(shè)計(jì)(ji)來(lái)解決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)多以原生(sheng)藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑(ji)原料的理(li)化性質(zhì)(zhi)及混合(he)均勻度是決定(ding)其成型工藝(yi)成功的兩大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對(duì)各種不(bu)同臨床用(yong)途的中(zhong)藥處方，需(xu)要根(gen)據(jù)藥(yao)物的物(wu)性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)計(jì)(ji)系列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便質(zhì)(zhi)量控制(zhi)和個(gè)性化給藥(yao)。因此，在建立原(yuan)料藥和輔料的(de)物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討“原料理化(hua)性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)(ku)信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無(wú)需預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型且具(ju)有高載藥(yao)量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)(ji)械制備都無(wú)(wu)法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備自(zi)動(dòng)化(hua)程度(du)低，故需要開(kāi)(kai)發(fā)小型(xing)自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但(dan)具體問(wèn)(wen)題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切時(shí)膏(gao)體溢出、藥膏(gao)邊緣呈(cheng)鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將(jiang)大大制(zhi)約臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展(zhan)，故可將自主研(yan)發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從(cong)而提高(gao)制備效(xiao)率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固(gu)體制(zhi)劑，其含(han)水量高(gao)，加載藥物后(hou)容易發(fā)生(sheng)霉變(bian)，添加適量的(de)抑菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級(jí)潔凈(jing)要求(qiu)等手段(duan)可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制(zhi)劑的用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制劑(ji)都缺(que)乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成藥(yao)制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制(zhi)劑的特點(diǎn)，建(jian)立中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一種新(xin)型制(zhi)劑，具(ju)有載藥(yao)量高(gao)、使用方便(bian)、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療(liao)需求。目前(qian)，中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開(kāi)發(fā)還處于(yu)初級(jí)階段，開(kāi)(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重對(duì)(dui)原料藥理化性(xing)質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇適宜的(de)輔料種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定普適性處(chu)方及工藝，研(yan)發(fā)小型自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在(zai)提升凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝與(yu)質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大該(gai)制劑的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料來(lái)源：項(xiàng)金(jin)曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)展望(wang)。上海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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