臨方(fang)制劑(ji)是指(zhi)針對依據(jù)辨證(zheng)治療需(xu)要和藥(yao)物性能所開(kai)具的臨時調(diào)配(pei)處方，按照患者(zhe)需要加工(gong)成不(bu)同劑型的(de)制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)包括散(san)劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙熏(xun)劑等多種劑型(xing)，可用(yong)于治療局(ju)部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同(tong)時，在防治(zhi)肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著(zhu)效果，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑(hei)膏藥(yao)及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制劑(ji)存在(zai)載藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣物等缺(que)陷，且手工制備(bei)劑量不(bu)精確(que)、工藝粗放，無(wu)法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制(zhi)劑的需求。

凝膠(jiao)貼膏劑又稱巴(ba)布劑，是以水(shui)溶性(xing)高分子材料為(wei)主要基質(zhì)(zhi)，加入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制成(cheng)的外用制劑。目(mu)前，在中藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種(zhong)外用(yong)中藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑、酊劑被(bei)成功改進(jin)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥粉末及(ji)提取物，且具(ju)有制備(bei)工藝(yi)相對簡單(dan)、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點，有(you)望成為(wei)中藥(yao)臨方制劑(ji)的候選(xuan)劑型。

本文(wen)從臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀出(chu)發(fā)，探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因(yin)素及影響規(guī)(gui)律，以(yi)期通過(guo)對中藥制劑原(yuan)料物(wu)理性質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥外(wai)用臨方制劑的(de)開發(fā)思路，形成(cheng)成型率高(gao)、制備簡單(dan)、一次成型周(zhou)期短、具有(you)普適性的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方及(ji)工藝，為(wei)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋(dai)泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用膏劑(ji)、栓劑等僅有少(shao)量文獻(xian)報道。從文獻(xian)報道來(lai)看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報道(dao)，由于多種原因(yin)，多年來(lai)中藥臨方調(diào)(diao)配主要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中藥(yao)方面(mian)；而對(dui)于外用中藥(yao)，尤其對于(yu)皮膚病(bing)外用中(zhong)藥的臨(lin)方調(diào)配，遠未(wei)受到重(zhong)視。實際(ji)上，由于皮膚病(bing)發(fā)于(yu)體表，在治(zhi)療中外用中藥(yao)發(fā)揮著非(fei)常重要的(de)作用，如皮膚(fu)病中(zhong)的皮疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多種(zhong)因素（包括發(fā)病(bing)部位(wei)、季節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激(ji)、過敏等）的影(ying)響下(xia)，這些(xie)皮疹在不斷變(bian)化，特別(bie)需要對外(wai)用中藥進行臨(lin)方調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中不(bu)斷變化的情況(kuang)，從而達到不(bu)斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此，臨(lin)方外(wai)用制劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾(han)的是，可能由于(yu)技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相對于口(kou)服制劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少(shao)。

1.2 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與(yu)中成藥外(wai)用制劑(ji)的根本區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化需求(qiu)，達到(dao)“一人一(yi)方一劑”的(de)要求。在(zai)具體制(zhi)劑過程(cheng)中，必須滿足以(yi)下幾個(ge)要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方(fang)用量，遠低于(yu)大生產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一(yi)次成型，因每(mei)位患者的處方(fang)藥味不盡相同(tong)，物料的理(li)化性質(zhì)不一(yi)，需操作者(zhe)快速(su)判斷(duan)物料(liao)的特性，快速正(zheng)確調(diào)整(zheng)工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成型(xing)，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必(bi)須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥時(shi)間。

基于以(yi)上的要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無法滿足，且存(cun)在一系列問題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在(zai)以下幾個(ge)方面：①普遍存(cun)在易沾污(wu)衣物、生物利(li)用度低、載藥(yao)量低的缺(que)點，患者使用的(de)順應(yīng)性不(bu)佳，如糊劑、油(you)膏等；②存在皮膚(fu)安全(quan)性問(wen)題，主要涉及(ji)黑膏藥、藥油(you)等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過敏性(xing)休克(ke)等，也有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應(yīng)的報道(dao)；③部分劑(ji)型工藝(yi)復雜，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的(de)制備涉及5 個(ge)耗時較長(zhang)的步驟，僅去火(huo)毒一(yi)項就需要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速(su)應(yīng)對(dui)患者的(de)病情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速響應(yīng)患者(zhe)需求的(de)本質(zhì)要(yao)求。因此，并非(fei)適用于成藥(yao)的外用劑型(xing)都適宜開發(fā)為(wei)臨方(fang)外用制(zhi)劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載(zai)藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好；皮膚相(xiang)容性好，能水合(he)角質(zhì)(zhi)層，促進藥物(wu)透過，提(ti)高生物利用(yong)度；可反復(fu)揭貼，對衣物污(wu)染少(shao)，給藥量可控(kong)。同時(shi)，凝膠貼膏(gao)劑的一次成(cheng)型性和(he)影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵因(yin)素基本清晰(xi)，有條件形成(cheng)通用處方，通過(guo)簡單的制(zhi)備工藝及(ji)較短的加工(gong)周期(qi)來獲得，可解(jie)決目前中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的現(xiàn)存(cun)問題，是中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的適(shi)宜劑型(xing)。

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2 中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼(tie)膏劑分(fen)為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和防黏層(ceng)。背襯層(ceng)和防黏層(ceng)起載體和保(bao)護膏體的作用(yong)，而膏體層(ceng)為水溶性(xing)高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組成，在使(shi)用過程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊(jin)密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成(cheng)部分。根據(jù)(ju)原料藥(yao)性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例進(jin)行調(diào)整是(shi)通用處方研(yan)究的核心(xin)，對凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影響(xiang)。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在現(xiàn)(xian)有中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指(zhi)導中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組(zu)成包括基(ji)質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性質(zhì)可增(zeng)加增黏(nian)劑、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的配方、比例(li)選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順(shun)利進(jin)行及制劑具有(you)良好的(de)黏著力、含水(shui)量和機械(xie)強度為(wei)導向。此外，為(wei)響應(yīng)臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通凝膠(jiao)貼膏劑更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)材料包(bao)括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚(ju)糖、卡(ka)波姆(mu)等，其中，聚丙(bing)烯酸鈉是中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的zui常(chang)用基質(zhì)材料(liao)，其操(cao)作性更(geng)好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為(wei)大分子(zi)鏈狀(zhuang)，與小分(fen)子多(duo)羥基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用(yong)，推薦其作為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方(fang)的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯(xi)酸鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝(ning)膠，用量過多時(shi)，膏體可能交聯(lián)(lian)過度，黏性會顯(xian)著降(jiang)低甚(shen)至沒有黏(nian)性；若用量不足(zu)，則內(nèi)聚力不夠(gou)，易導致揭貼后(hou)有殘留。同一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不同型號也(ye)會對(dui)基質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過(guo)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類不同(tong)分子量的基質(zhì)(zhi)材料可(ke)知，羧基含(han)量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高(gao)［16］，但同(tong)時更(geng)容易(yi)導致局(ju)部交聯(lián)過快、交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)(xian)象。由于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑需要適(shi)用于更多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建議選用固(gu)化速(su)度適(shi)中的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯(lv)化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料(liao)中的(de)羧基、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量(liang)增加(jia)，交聯(lián)(lian)作用增強，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)和初黏力(li)均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guo)多會導致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附(fu)性降低，甚至(zhi)無黏性，而(er)交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力差，易(yi)出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)(lian)劑進行優(yōu)選，在(zai)不添加(jia)填充劑(ji)的條件下，三者(zhe)的交(jiao)聯(lián)速(su)度依次降低、強(qiang)度依次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁(lv)組基(ji)質(zhì)的均(jun)勻性明顯(xian)低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)塊，不(bu)符合臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的應(yīng)用(yong)需求，因此推薦(jian)選用甘(gan)羥鋁(lv)作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離(li)子具有(you)路易斯（Lewis）酸(suan)的行(xing)為特征，易(yi)與中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成絡(luò)(luo)合物(wu)，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離(li)出來，凝膠體系(xi)的交聯(lián)速(su)度越(yue)慢。這說(shuo)明凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻(yun)速完成(cheng)的，局部交(jiao)聯(lián)速(su)度過(guo)快會導致膏(gao)體流動性變(bian)差，使涂布厚度(du)不均勻，甚至無(wu)法涂布。這對(dui)需要快速成(cheng)型的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑而言無疑(yi)是最大(da)的制劑困難，實(shi)踐中可(ke)以通過(guo)調(diào)節(jié)體系的(de)pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用(yong)。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳酸、蘋果酸(suan)和檸檬酸(suan)，對應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度(du)由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒(jiu)石酸>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會降低(di)凝膠基(ji)質(zhì)的(de)彈性，彈性降低(di)程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基(ji)的個數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比(bi)值不等的情(qing)況下，羥基與(yu)羧基(ji)個數(shù)(shu)比越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)?。?9］。因此，推薦羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)(huan)境的酸性(xing)，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(dui)這一問題(ti)，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可加(jia)入螯(ao)合劑乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通過其(qi)與部分游離的(de)鋁離子螯(ao)合來降低(di)反應(yīng)(ying)速率，使固化時(shi)間與(yu)生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)(ying)，從而保(bao)證充足的涂布(bu)時間(jian)［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持黏(nian)性均弱(ruo)于空白基質(zhì)，故(gu)必要時需要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類的增(zeng)黏劑其(qi)增黏效(xiao)果不(bu)同，如：卡波(bo)姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)黏(nian)性呈(cheng)現(xiàn)隨其用量的(de)增加而先增(zeng)加后(hou)減小的(de)趨勢(shi)［18］；以聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基質(zhì)(zhi)，其用量(liang)越大，黏性(xing)越大，但用量(liang)過大則(ze)會導致(zhi)膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的影響

原料(liao)藥的(de)復雜性是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在(zai)，也是臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要制劑難(nan)點。這(zhe)意味著(zhe)無基質(zhì)處(chu)方篩選(xuan)的預(yù)實驗在通(tong)用基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)(chu)上僅能(neng)作較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快(kuai)速成型，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥物會(hui)對一(yi)次成(cheng)型率造成巨大(da)影響，其形(xing)式有三，包括原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏或兩(liang)者同時存在(zai)，3 種形式均可(ke)在結(jié)合(he)臨床需(xu)求的前提下應(yīng)(ying)用于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)。凝膠貼膏(gao)劑所載藥物會(hui)對其凝膠骨(gu)架的(de)完整性造成較(jiao)大影響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)黏彈性稍(shao)遜于空白(bai)基質(zhì)，保水(shui)性也有所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導致黏(nian)度降低［22］。

原生(sheng)藥粉可作為(wei)基質(zhì)填充劑，其(qi)效果與其他填(tian)充劑無明(ming)顯差異(yi)。這提示(shi)原生藥粉在(zai)實際運用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的特(te)性，可(ke)作填充劑，且可(ke)作為藥物成(cheng)分與中藥浸膏(gao)形成雙儲(chu)庫，即(ji)在第一儲庫中(zhong)藥浸膏的(de)濃度降低(di)后，中藥(yao)細粉(fen)被制劑中的(de)水分提(ti)取出有效部位(wei)來不斷彌(mi)補濃度(du)，從而延長藥(yao)物作用時間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉的吸(xi)濕性(xing)，可能(neng)會導(dao)致載有中藥細(xi)粉的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成品(pin)中帶有較多氣(qi)泡，引起(qi)皮膚黏著(zhe)性和活(huo)動關(guān)節(jié)(jie)追隨性(xing)不佳［24］，這(zhe)可能(neng)會為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)實際應(yīng)用帶來(lai)一定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成(cheng)分復雜，其理(li)化性質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在(zai)較大(da)差異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型具有重(zhong)要影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸膏間(jian)的合理配比(bi)對臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型有(you)重大影響：加入(ru)浸膏量(liang)過多時，交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)時間較長(zhang)，基質(zhì)成(cheng)型較慢(man)，且會有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此(ci)，在保證(zheng)制劑(ji)成型(xing)的條件下(xia)，為了滿足(zu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑快速成(cheng)型的需求，其(qi)最大載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸膏(gao)的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時的凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性良好，可分(fen)散均勻［26］。在成型(xing)過程中(zhong)，浸膏稠度過大(da)可能會(hui)導致分(fen)散困難、結(jié)團(tuan)等影響膏體(ti)含量均勻(yun)性的(de)制劑難(nan)題，可通過(guo)適當加入液(ye)體石(shi)蠟或提高甘(gan)油含量(liang)，從而降(jiang)低涂(tu)布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的均(jun)勻性和(he)延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程是(shi)一個持(chi)續(xù)的(de)化學反(fan)應(yīng)過程，中藥浸(jin)膏的化學(xue)性質(zhì)對(dui)最終成(cheng)型的影響(xiang)甚至超(chao)過載藥(yao)量、相對密度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chu)存過程中，載有(you)中藥浸(jin)膏的凝(ning)膠貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚(ju)力減小或(huo)膏體黏(nian)性變(bian)大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等問題，這可(ke)能要歸因于中(zhong)藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)(ying)［20］。由于凝膠骨(gu)架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境(jing)下才會發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑時(shi)會添加一(yi)定量的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低(di)環(huán)境的pH 值。當原(yuan)料藥含酸性成(cheng)分時，可(ke)減少酒石(shi)酸等的添加(jia)量，從而有利于(yu)凝膠貼膏(gao)劑成型。但過(guo)酸的中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五味子(zi)等，會導致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速度(du)過快，進而出現(xiàn)(xian)局部交(jiao)聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏(gao)劑的(de)剝離強度［19］。因此(ci)，處方(fang)中含有此類過(guo)酸原料藥(yao)的臨方(fang)凝膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情(qing)況調(diào)整干燥熟(shu)化溫(wen)度，適當(dang)延長熟化時間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方(fang)制劑快速成(cheng)型的(de)要求(qiu)。亦可通過(guo)添加螯(ao)合劑(ji)，與交聯(lián)劑中(zhong)部分游離(li)的鋁離(li)子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類酸性中藥(yao)原料(liao)藥的問題(ti)。

當處方中有人(ren)參、三七等富含(han)皂苷類成分(fen)的中藥原料藥(yao)時，不同(tong)入藥形式(shi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)性具(ju)有不同的影響(xiang)。當以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時，因(yin)其吸濕性(xing)、比表面(mian)積大，易造成膏(gao)體的含(han)水量波動(dong)和pH 值變化，從(cong)而影響膏(gao)體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥(yao)時，皂苷(gan)類成(cheng)分溶于(yu)水后會形成(cheng)肥皂泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡(pao)，不利于涂(tu)布或(huo)影響制劑(ji)的外觀。同(tong)時，皂苷類成(cheng)分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型(xing)造成一定(ding)的困難(nan)［25］。針對這種情況(kuang)，目前有效(xiao)的解決辦(ban)法是加(jia)入適量氮(dan)酮或表面(mian)活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作用［31］。

當處方(fang)中有富(fu)含脂肪(fang)油的中藥(yao)原料藥時，由(you)于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiang)，在長(zhang)期保存過程(cheng)中會因油(you)脂和膏體(ti)互溶性(xing)差而(er)溢出藥液。根據(jù)(ju)目前(qian)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究(jiu)，尚無通過(guo)改變基質(zhì)處(chu)方來改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方(fang)案，或可選(xuan)用由液體石蠟(la)與聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)(gou)成的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間(jian)體物(wu)性參數(shù)對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機制包括交聯(lián)(lian)過程(cheng)中金屬離(li)子與凝(ning)膠骨架所(suo)形成絡(luò)合物的(de)穩(wěn)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)(lian)程度(du)及各類成分在(zai)交聯(lián)過程(cheng)中所表(biao)現(xiàn)的(de)行為特點。簡(jian)單依靠(kao)《藥典》中(zhong)所規(guī)定的包括(kuo)含膏量、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻度在(zai)內(nèi)的檢測(ce)項目(mu)，無法及時調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑的(de)制備處方及(ji)工藝，因(yin)此，可以引入新(xin)的物性評價方(fang)法，通過評(ping)價臨方凝膠貼(tie)膏劑涂布前(qian)膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而對(dui)處方及工(gong)藝做出(chu)合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高(gao)分子材(cai)料的重要特(te)征，凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為(wei)一種高分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通過(guo)流變學測試(shi)快速評價(jia)。流變學測試(shi)可迅(xun)速和(he)精確(que)地反映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描(miao)測試，評估基(ji)質(zhì)的線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲存模(mo)量G′、損耗模量(liang)G″、復模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流變(bian)學指標對臨方(fang)凝膠貼膏劑中(zhong)間體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和(he)黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整(zheng)體黏(nian)彈性，并指示凝(ning)膠強度及其聚(ju)合物分(fen)子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指(zhi)示是(shi)否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各(ge)流變(bian)參數(shù)測(ce)試方法(fa)簡便(bian)快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)(diao)整處(chu)方及工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快速(su)制備。此(ci)外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分(fen)子材料進(jin)行評價，評價(jia)所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于(yu)機械(xie)和流變學的(de)物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的物(wu)性評價有一定(ding)指導意義(yi)，可借鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝(yi)包括前處理(li)、混合、涂布(bu)、靜置熟化，每一(yi)步都可影(ying)響成品的(de)最終效果。為保(bao)證臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確定臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標準化的(de)制備工(gong)藝。

物料(liao)添加(jia)順序和禁忌(ji)會影響(xiang)膏體(ti)的固(gu)化成型(xing)。制備中，應(yīng)分(fen)別混合均(jun)勻水相、油相(xiang)，視藥物的相(xiang)容性將其(qi)混入水相或(huo)油相(xiang)，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分攪拌均勻(yun)，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料(liao)添加順(shun)序利于膏體(ti)的攪拌和涂布(bu)，無拉絲、氣泡少(shao)則制(zhi)得的凝膠貼(tie)膏表面平整光(guang)滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適(shi)中［31］?；?hun)合順序的(de)禁忌包括：不能(neng)直接(jie)混合基質(zhì)材料(liao)與水(shui)，這一行為(wei)將導致形(xing)成團塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成一層(ceng)致密的(de)膜，使(shi)基質(zhì)混合失(shi)?。桓视?you)與水不能(neng)同時加入(ru)，否則將導致不(bu)溶團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制備過(guo)程中需(xu)控制適宜的(de)攪拌速度、攪(jiao)拌時(shi)間，并保持(chi)同一攪拌方向(xiang)，以降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)的概率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大(da)氣泡(pao)，使成品外觀均(jun)一性(xing)不佳，剪切(qie)力過大易(yi)造成高(gao)分子鏈(lian)斷裂(lie)，使機械強(qiang)度不(bu)足，膏體附著力(li)不足［34］；而攪(jiao)拌速度(du)過慢則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻描述(shu)來看，目(mu)前實驗(yan)室等小規(guī)(gui)模制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時(shi)，可將(jiang)攪拌(ban)速度(du)控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和(he)藥物(wu)性質(zhì)(zhi)，在此范圍(wei)內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對膏(gao)劑質(zhì)量也有一(yi)定的影響，溫(wen)度高，膏體形變(bian)較快，易于混合(he)，能使膏(gao)體中(zhong)各組(zu)分均勻分布(bu)，易于(yu)涂布，溫(wen)度太高(gao)又會使膏體(ti)黏性下降，故(gu)攪拌溫度(du)應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處方(fang)，不同批次間(jian)的涂布(bu)時間、晾(liang)干時長(zhang)、蓋膜(mo)時間等參數(shù)的(de)不同，都會導致(zhi)凝膠貼膏劑(ji)中的(de)水分流失有差(cha)異［20］，因此(ci)制備臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)時，要(yao)確保涂布的(de)各參(can)數(shù)一致。靜置過(guo)程中，將背襯(chen)層朝上可(ke)以縮短干(gan)燥時間，并需要(yao)根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各(ge)成分的(de)物化(hua)性質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟(shu)化溫度和濕度(du)。推薦在25 ℃左右溫(wen)度較(jiao)低的環(huán)境下(xia)靜置熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較好，膏(gao)面較光滑，且使(shi)用后無殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的熟化溫(wen)度可導致失(shi)水過多，出現(xiàn)(xian)皮膚(fu)追隨性(xing)差、初黏力(li)和持黏(nian)力降低的(de)現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的靜(jing)置時間(jian)更短，但會導(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間(jian)干燥(zao)程度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏體(ti)難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯(chen)與膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合(he)時易產(chǎn)生團(tuan)塊，針對這(zhe)一技(ji)術(shù)困難，李(li)慧敏等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾(ji)小時后再進行(xing)攪拌(ban)可以混合均勻(yun)。目前，當其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時，仍(reng)沒有較好的補(bu)救措施(shi)，需要重(zhong)新制備(bei)?？v切(qie)凝膠貼膏劑(ji)時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因(yin)可能是(shi)膏體沒有剛(gang)性或黏(nian)稠度高。此問題(ti)可通(tong)過調(diào)(diao)整基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑(ji)切割的刀具(ju)設(shè)計(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望(wang)

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉(fen)、浸膏入藥，制(zhi)劑原料的(de)理化性質(zhì)及(ji)混合均(jun)勻度是決(jue)定其成型工藝(yi)成功的(de)兩大關(guān)鍵(jian)因素。面對各種(zhong)不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方(fang)，需要(yao)根據(jù)(ju)藥物的(de)物性(xing)特點結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)(she)計系列通用(yong)基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量控(kong)制和個性化給(gei)藥。因此，在建立(li)原料藥和(he)輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探(tan)討“原料理(li)化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整輔料(liao)及工藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需(xu)預(yù)實(shi)驗、快(kuai)速成型(xing)且具(ju)有高載藥量的(de)目標。

臨方制(zhi)劑意味著方(fang)多量少，手(shou)工制備和大型(xing)機械(xie)制備都無(wu)法*契合其需求(qiu)。目前標(biao)準化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動化(hua)程度低，故(gu)需要開發(fā)(fa)小型(xing)自動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在(zai)氣泡、藥膏涂(tu)布不均(jun)勻、縱切(qie)時膏體溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適(shi)的標準化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備將大大制(zhi)約臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)(fa)展，故可將自(zi)主研發(fā)(fa)核心(xin)設(shè)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備雙線(xian)并進，實(shi)現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機械化生(sheng)產(chǎn)，從而提(ti)高制備(bei)效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為半固體制(zhi)劑，其含水量高(gao)，加載藥(yao)物后容易發(fā)生(sheng)霉變，添加(jia)適量的(de)抑菌(jun)劑、制劑環(huán)境滿(man)足D 級潔凈(jing)要求等手段(duan)可保(bao)證大部(bu)分臨方外用制(zhi)劑的用藥(yao)安全(quan)需求。目前，臨方(fang)制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量標準(zhun)，應(yīng)當(dang)參考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制劑(ji)的特點，建(jian)立中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝(ning)膠貼膏劑(ji)作為一種新型(xing)制劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用方便(bian)、藥效(xiao)持久等優(yōu)點(dian)，符合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需(xu)求。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)還處于初級(ji)階段(duan)，開發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對(dui)原料藥(yao)理化(hua)性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與(yu)分析，選擇適(shi)宜的輔料種類(lei)和規(guī)格，確定普(pu)適性(xing)處方及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動化設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工(gong)藝與(yu)質(zhì)量的同時，進(jin)一步擴(kuo)大該制劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料來源：項金(jin)曦，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)展望(wang)。上海中醫(yī)藥大(da)學學報。2022年。

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