片劑為臨(lin)床應(yīng)(ying)用廣泛(fan)的劑型，其(qi)處方組(zu)成復(fù)雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性(xing)能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和(he)運(yùn)輸?shù)认⑾⑾?xiang)關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的(de)片劑測(cè)試項(xiàng)目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性測(cè)(ce)試儀，主要(yao)由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天平(ping))、曲臂(bi)機(jī)械傳動(dòng)(dong)和電路控制元(yuan)件組(zu)成。其(qi)測(cè)試探(tan)頭和(he)夾具多樣，經(jīng)夾(jia)具固定藥片，選(xuan)擇適宜(yi)探頭(tou)對(duì)藥片施加作(zuo)用力，記錄力(li)或形(xing)變隨(sui)位移或(huo)時(shí)間的變化曲(qu)線，可實(shí)(shi)現(xiàn)片劑從(cong)成型(xing)、崩解、溶出到(dao)體內(nèi)(nei)黏附與釋藥(yao)等過(guò)程的(de)微觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)的定量(liang)測(cè)定是片劑(ji)研究從經(jīng)(jing)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分水(shui)嶺。但目前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)度(du)的常(chang)規(guī)檢查僅(jin)為硬度和(he)脆碎度，不能(neng)直觀(guan)反映物(wu)料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)(jie)合特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀，測(cè)得(de)力- 位移或力-時(shí)(shi)間曲線，可對(duì)(dui)片劑的抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度(du)進(jìn)行全面(mian)評(píng)價(jià)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片(pian)性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填充(chong)劑[ 微晶(jing)纖維素(MCC)、無(wú)水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘(gan)露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠化(hua)淀粉等] 分(fen)別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混(hun)合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片，采(cai)用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(cè)定(ding)徑向破(po)碎力(li)，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭(tou)測(cè)定穿(chuan)刺作用力，計(jì)算(suan)P 值和BI 值。研究(jiu)表明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無(wú)水(shui)磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依(yi)次為無(wú)(wu)水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變(bian)速率的關(guān)(guan)系將(jiang)填充劑分為(wei)三大類(lèi)：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值降(jiang)低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度降低(di)；黏彈(dan)性物料(liao)( 如預(yù)膠化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)提高；脆性物料(liao)( 如無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖)，BI 值(zhi)與形(xing)變速率無(wú)(wu)關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)(jie)合強(qiáng)度

多層片的層間(jian)脫離主(zhu)要與處(chu)方中彈(dan)性、塑性和脆(cui)性物料(liao)的配(pei)比，壓力大(da)小和形(xing)變速率等(deng)有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)(jie)合力(li)是多層片的(de)重要(yao)制劑性能評(píng)(ping)價(jià)指標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺(que)陷常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近(jin)紅外等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測(cè)。層(ceng)間結(jié)合力(li)常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(cè)(ce)定，測(cè)(ce)試模式(shi)有彎(wan)曲、拉伸、剪切(qie)、徑向(xiang)壓縮和V 型斷(duan)裂等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀剪(jian)切和拉伸模式(shi)測(cè)定(ding)層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片(pian)的剪(jian)切應(yīng)力大于(yu)拉伸應(yīng)力(li)，二者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定片(pian)劑并精(jing)密定位測(cè)(ce)試界面，剪(jian)切測(cè)試更(geng)簡(jiǎn)便；但在片劑(ji)層間結(jié)(jie)合機(jī)械性(xing)能研(yan)究時(shí)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可(ke)靠。

為了防(fang)止釋(shi)藥過(guò)程(cheng)層間分離所致(zhi)的藥物突(tu)釋或片間(jian)釋藥差(cha)異，研究人員設(shè)(she)計(jì)了中間藥物(wu)速釋層(ceng)、上下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅(luo)辛三(san)層骨架緩釋片(pian)。測(cè)試條件(jian)為力(li)量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋藥0.5 h 時(shí)(shi)，藥片的層間剪(jian)切功大，中間層(ceng)片重為60 mg 的藥片(pian)剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后剪(jian)切功(gong)急劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無(wú)顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶(rong)解，上下阻(zu)滯層中的(de)PEO 快速(su)吸水溶脹(zhang)、卷曲并(bing)包裹(guo)中間(jian)層。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片(pian)，阻滯(zhi)層溶脹后(hou)對(duì)中間層包(bao)裹完整，故(gu)層間結(jié)合力(li)大；隨著時(shí)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)合(he)力下降(jiang)。若中(zhong)間層太(tai)厚，上下阻滯層(ceng)在釋藥初期(qi)溶脹后的程(cheng)度不(bu)能*包(bao)裹中(zhong)間層或阻(zu)滯層的(de)包裹作用(yong)力較弱(ruo)，則極可(ke)能導(dǎo)(dao)致胃(wei)腸道中藥物(wu)突釋。

2、親水(shui)凝膠骨架片的(de)溶脹(zhang)、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)制

親水凝膠骨(gu)架片由(you)藥物、親水(shui)凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充(chong)劑、黏合(he)劑及潤(rùn)滑(hua)劑等組(zu)成。藥(yao)物的釋(shi)放是介(jie)質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物(wu)和可溶性輔(fu)料由內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架(jia)的溶脹與(yu)溶蝕相結(jié)合的(de)復(fù)雜動(dòng)力學(xué)(xue)過(guò)程。通常(chang)，親水凝(ning)膠骨架片在(zai)釋藥過(guò)程(cheng)中由內(nèi)(nei)至外可(ke)依次分(fen)為干片芯( 高分(fen)子以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物分(fen)子和水分(fen)子的擴(kuò)散(san)速率極慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分(fen)子的致密間隙(xi)，破壞分子間(jian)氫鍵，增(zeng)塑高(gao)分子，使(shi)其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)變(bian)溫度(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和高度水(shui)化的凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)(dong)速率和(he)介質(zhì)的擴(kuò)散速(su)率均較(jiao)快)( 圖6)。藥(yao)物的(de)溶解主要發(fā)生(sheng)在水(shui)滲入層和凝膠(jiao)層的界面。片(pian)芯的吸水速(su)率、高分(fen)子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和(he)凝膠強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可(ke)同時(shí)進(jìn)(jin)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率(lv)、凝膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和(he)凝膠層厚(hou)度

通常采(cai)用穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑2 mm的(de)圓柱形(xing)不銹鋼探頭，得(de)到力- 位(wei)移或力- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)干片(pian)芯與凝(ning)膠層(ceng)相界面處的(de)阻力差(cha)異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架(jia)中親水凝膠的(de)強(qiáng)度決定(ding)了藥物(wu)釋放的可(ke)能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)散(san)釋放為(wei)主；而凝(ning)膠強(qiáng)度(du)低，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中溶解度(du)大的藥(yao)物可(ke)能出現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑(jing)2或4 mm 柱(zhu)形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的(de)球形探(tan)頭，探頭穿(chuan)刺阻(zu)力愈大(da)，則凝膠強(qiáng)(qiang)度愈大(da)。

3、生物(wu)滯留片的(de)胃腸道黏(nian)附與釋藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃腸道的(de)生物黏附(fu)性、滯(zhi)留性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)(dui)滯留和釋藥(yao)的影響與制(zhi)劑療效(xiao)的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不(bu)僅可測(cè)定黏膜(mo)表面片劑(ji)的黏附力(li)，還可模擬胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以研究(jiu)片劑受(shou)擠壓后的釋(shi)藥情況(kuang)。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附(fu)性研究中常用(yong)的黏(nian)膜之一。研(yan)究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中(zhong)，黏膜朝(chao)上；用雙面(mian)膠將藥(yao)片固定于探(tan)頭下端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接(jie)觸胃黏(nian)膜表(biao)面，施(shi)加10 g 作用力并(bing)維持300 s ；之(zhi)后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄(lu)藥片與胃黏(nian)膜剝離(li)的力- 時(shí)(shi)間曲線(xian)，曲線的頂點(diǎn)(dian)即剝離力。結(jié)(jie)果表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時(shí)，自制(zhi)阿昔洛韋胃(wei)黏附片(pian)與山羊胃(wei)黏膜的(de)黏附(fu)強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用量會(huì)(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜的黏(nian)附力(li)。X 射線成像結(jié)果(guo)顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃表面(mian)黏附滯(zhi)留8 h。此外，以(yi)新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模(mo)型，測(cè)得伊(yi)曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微(wei)片的黏附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)(ji)械作(zuo)用后片劑(ji)的滯(zhi)留和釋(shi)藥特性

片劑口服(fu)后通常(chang)在胃(wei)和小腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為(wei)2 和4 h。餐后(hou)人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而(er)空腹(fu)時(shí)人小(xiao)腸的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出(chu)杯中(zhong)取出，采用直徑(jing)13 mm 的柱形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分別模(mo)擬人胃和(he)小腸的(de)收縮力(li)以擠壓藥片(pian)，再將該片放回(hui)溶出杯中繼續(xù)(xu)釋放試驗(yàn)(yan)。結(jié)果(guo)顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫(qing)鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬(ying)脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝(ning)膠骨架片(pian)，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位(wei)移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用(yong)力，說(shuō)明受擠(ji)壓5 次的藥片(pian)失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且釋(shi)藥速(su)率從6 h 開(kāi)始加(jia)快。同樣處(chu)方比例，當(dāng)(dang)填充劑為乳(ru)糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從3 h 開(kāi)始釋(shi)藥加快。兩種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加(jia)快。這說(shuō)明水(shui)溶性填充劑壓(ya)制的親(qin)水凝膠骨架(jia)片在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度較不溶性(xing)填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)械性能(neng)的評(píng)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)(zhun)確，其(qi)形變或力隨(sui)時(shí)間和位移的(de)變化曲(qu)線，為片(pian)劑的(de)處方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放(fang)機(jī)制(zhi)探討和產(chǎn)(chan)品控制等(deng)提供了科學(xué)(xue)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振(zhen)成像(xiang)、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦(jiao)顯微鏡等(deng)成像(xiang)方式(shi)的聯(lián)用(yong)將更有力地闡(chan)述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研(yan)究和評(píng)價(jià)(jia)外，還(hai)廣泛(fan)用于評(píng)價(jià)包衣(yi)膜的(de)楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝膠等(deng)半固體制劑(ji)的附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼劑(ji)的斷(duan)裂與抗張強(qiáng)度(du)，熱熔擠出條狀(zhuang)固體分散體的(de)脆性(xing)，及模擬牙(ya)齒對(duì)咀(ju)嚼片(pian)的咬合滑動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的(de)應(yīng)用進(jìn)展。中國(guó)(guo)醫(yī)藥工業(yè)雜(za)志