臨方制劑(ji)是指針對(duì)依據(jù)(ju)辨證治療需要(yao)和藥物性(xing)能所開(kāi)具的(de)臨時(shí)調(diào)(diao)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加工(gong)成不同劑型(xing)的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)包括散(san)劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防治肺(fei)科疾病如哮(xiao)喘［5］、過(guò)敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著(zhu)療效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及外用(yong)散劑等傳(chuan)統(tǒng)外(wai)用制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生物利用(yong)度低、污(wu)染衣(yi)物等缺陷(xian)，且手工制(zhi)備劑量不精確(que)、工藝粗放，無(wú)(wu)法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制劑(ji)的需(xu)求。

凝膠貼(tie)膏劑又稱巴(ba)布劑(ji)，是以水溶性(xing)高分子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無(wú)(wu)紡布上，制(zhi)成的外用制劑(ji)。目前，在中藥(yao)新藥開(kāi)發(fā)中，已(yi)有多種外用中(zhong)藥劑型如散(san)劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進(jìn)為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑可容(rong)納中藥(yao)粉末及提取(qu)物，且具(ju)有制備工藝(yi)相對(duì)簡(jiǎn)單、生(sheng)產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為(wei)中藥臨方制(zhi)劑的候選劑型(xing)。

本文從臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)(fa)，探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的發(fā)展方向(xiang)，總結(jié)歸納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影響(xiang)因素及影響(xiang)規(guī)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中藥制劑(ji)原料物理性(xing)質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研(yan)究，探尋(xun)中藥外用臨方(fang)制劑的開(kāi)發(fā)(fa)思路(lu)，形成成型率(lv)高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一次(ci)成型周期(qi)短、具有(you)普適性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工藝，為(wei)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kāi)發(fā)(fa)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制(zhi)劑的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外(wai)用膏劑、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來(lái)看(kan)，臨方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比例有(you)限，工藝較(jiao)為簡(jiǎn)(jian)單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報(bào)(bao)道，由于多種原(yuan)因，多年來(lái)(lai)中藥臨方調(diào)配(pei)主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面(mian)；而對(duì)于外用中(zhong)藥，尤(you)其對(duì)于(yu)皮膚病外用中(zhong)藥的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視。實(shí)(shi)際上，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療中外用中(zhong)藥發(fā)揮著非常(chang)重要的作(zuo)用，如皮(pi)膚病中的皮疹(zhen)類型(xing)眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)(jie)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guò)敏(min)等）的影響下，這(zhe)些皮疹在(zai)不斷(duan)變化(hua)，特別需要對(duì)(dui)外用中藥進(jìn)行(xing)臨方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中不(bu)斷變化(hua)的情況(kuang)，從而達(dá)到(dao)不斷提高(gao)療效的目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重(zhong)視。遺(yi)憾的是，可能(neng)由于技術(shù)(shu)及設(shè)備開(kāi)(kai)發(fā)水平的限(xian)制，相對(duì)于口服(fu)制劑，臨方(fang)外用(yong)制劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)方向(xiang) ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外用(yong)制劑的根(gen)本區(qū)別在(zai)于其能滿足(zu)患者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)(da)到“一人一方(fang)一劑”的(de)要求。在(zai)具體制(zhi)劑過(guò)程(cheng)中，必(bi)須滿(man)足以下(xia)幾個(gè)要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處(chu)方用量，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量(liang)；②需要一次(ci)成型(xing)，因每位患者的(de)處方藥味不盡(jin)相同，物料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作(zuo)者快速(su)判斷物料(liao)的特性，快速正(zheng)確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成(cheng)型，沒(méi)有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周(zhou)期必須短(duan)，至多1~2 d，否則延誤(wu)用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方外(wai)用制劑(ji)劑型無(wú)法(fa)滿足，且存(cun)在一系列問(wèn)題(ti)，主要體現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個(gè)方面：①普遍存(cun)在易沾污衣(yi)物、生物利用度(du)低、載藥量低的(de)缺點(diǎn)，患者使(shi)用的順(shun)應(yīng)性(xing)不佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存在皮(pi)膚安全性(xing)問(wèn)題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油(you)等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹(zhen)、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸困(kun)難或過(guò)敏(min)性休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系統(tǒng)(tong)等不良反(fan)應(yīng)的報(bào)道；③部(bu)分劑型工藝(yi)復(fù)雜，加(jia)工周期長(zhǎng)(zhang)，如膏(gao)藥的(de)制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)較(jiao)長(zhǎng)的步驟，僅去(qu)火毒一項(xiàng)就(jiu)需要浸泡3~7 d，無(wú)(wu)法快速(su)應(yīng)對(duì)(dui)患者的病情(qing)變化，不符合(he)臨方制劑快速(su)響應(yīng)患者需(xu)求的本質(zhì)(zhi)要求(qiu)。因此，并非適用(yong)于成(cheng)藥的外(wai)用劑型(xing)都適(shi)宜開(kāi)發(fā)為臨方(fang)外用制劑。然而(er)，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好；皮膚相容(rong)性好，能水合(he)角質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透過(guò)，提(ti)高生物利用(yong)度；可(ke)反復(fù)揭貼，對(duì)衣(yi)物污染少，給(gei)藥量(liang)可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的一(yi)次成型性(xing)和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本(ben)清晰(xi)，有條件形成通(tong)用處(chu)方，通過(guò)簡(jiǎn)單(dan)的制備工藝及(ji)較短的加工周(zhou)期來(lái)獲得，可解(jie)決目前中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存(cun)問(wèn)題，是(shi)中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑制(zhi)備的關(guān)(guan)鍵因素(su)

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層，即背(bei)襯層、膏體層(ceng)和防(fang)黏層。背襯層(ceng)和防黏(nian)層起(qi)載體和保護(hù)(hu)膏體的作用，而(er)膏體層為水溶(rong)性高分(fen)子骨(gu)架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和藥物(wu)組成，在使用過(guò)(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚(fu)緊密貼合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主(zhu)要組成部分(fen)。根據(jù)原(yuan)料藥性質(zhì)(zhi)對(duì)基質(zhì)的配(pei)方、比例進(jìn)行(xing)調(diào)整(zheng)是通用處方(fang)研究(jiu)的核心，對(duì)凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影響。目(mu)前，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在現(xiàn)有(you)中藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑通(tong)用處(chu)方的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影(ying)響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)輔料組成包括(kuo)基質(zhì)材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料(liao)藥的理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合劑(ji)、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的配方(fang)、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順(shun)利進(jìn)行及制劑(ji)具有良好(hao)的黏著力(li)、含水(shui)量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需(xu)求，交聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠(jiao)貼膏劑更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)材料包(bao)括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥(qiang)基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方的(de)基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸鈉作(zuo)為基(ji)質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guò)(guo)多時(shí)，膏(gao)體可能交聯(lián)(lian)過(guò)度，黏性(xing)會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒(méi)(mei)有黏(nian)性；若用量不足(zu)，則內(nèi)(nei)聚力(li)不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后(hou)有殘(can)留。同(tong)一種類交聯(lián)(lian)材料(liao)的不同(tong)型號(hào)(hao)也會(huì)對(duì)基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過(guò)比(bi)較聚丙(bing)烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類(lei)不同(tong)分子量的基質(zhì)(zhi)材料可知，羧基(ji)含量更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度(du)更快，黏性更(geng)高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)過(guò)(guo)快、交聯(lián)(lian)不均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要適(shi)用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原(yuan)料藥的需求，故(gu)建議選用固(gu)化速度(du)適中(zhong)的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯(lv)化鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料(liao)中的羧(suo)基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成(cheng)交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用(yong)量增加，交(jiao)聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)(qiang)，膏體(ti)內(nèi)聚力和初黏(nian)力均增大，但交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量過(guò)多會(huì)(hui)導(dǎo)致交聯(lián)(lian)過(guò)度，使內(nèi)(nei)聚力過(guò)大(da)，膏體黏附性(xing)降低，甚至無(wú)(wu)黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過(guò)少(shao)則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯化(hua)鋁、甘羥鋁(lv)和氫(qing)氧化(hua)鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添加(jia)填充劑的條件(jian)下，三者的(de)交聯(lián)速度依(yi)次降低、強(qiáng)(qiang)度依次降低(di)，且氫(qing)氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組基(ji)質(zhì)的均(jun)勻性明顯低于(yu)甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出(chu)基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需(xu)求，因(yin)此推薦選(xuan)用甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具(ju)有路(lu)易斯（Lewis）酸的行為(wei)特征(zheng)，易與中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易(yi)從絡(luò)合物中解(jie)離出來(lái)，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速度(du)越慢。這說(shuō)明凝(ning)膠基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)不是勻(yun)速完成的(de)，局部交聯(lián)(lian)速度過(guò)快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體(ti)流動(dòng)性變差，使(shi)涂布厚度(du)不均勻，甚(shen)至無(wú)法涂(tu)布。這(zhe)對(duì)需要(yao)快速成型的臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)而言無(wú)(wu)疑是最(zui)大的制(zhi)劑困難，實(shí)(shi)踐中可以(yi)通過(guò)調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝膠貼(tie)膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸、乳(ru)酸、蘋(píng)果酸和(he)檸檬酸，對(duì)應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由快(kuai)到慢排(pai)序依次為(wei)酒石酸>乳酸>蘋(píng)(ping)果酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑(ji)會(huì)降(jiang)低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈(dan)性，彈(dan)性降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與(yu)羧基的(de)個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比越(yue)大，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越(yue)小［19］。因此，推(tui)薦羥基與(yu)羧基個(gè)數(shù)比(bi)最大(da)、交聯(lián)速(su)度最快(kuai)的酒石酸作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低(di)環(huán)境的(de)酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)這(zhe)一問(wèn)題(ti)，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯合劑乙(yi)二胺四乙酸（EDTA），通(tong)過(guò)其與部分游(you)離的鋁離子(zi)螯合(he)來(lái)降低反應(yīng)速(su)率，使固(gu)化時(shí)間(jian)與生產(chǎn)工藝(yi)相適應(yīng)，從而(er)保證(zheng)充足(zu)的涂布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥浸(jin)膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持(chi)黏性均弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)(shi)需要額(e)外添加增黏劑(ji)。然而，不同種類(lei)的增(zeng)黏劑其增黏(nian)效果不同，如(ru)：卡波姆作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的(de)增加而先增(zeng)加后減小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量過(guò)大則會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料(liao)藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

原料藥的(de)復(fù)雜性(xing)是臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別于(yu)普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)的特征所在，也(ye)是臨方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)(dian)。這意味(wei)著無(wú)基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)(chu)上僅能(neng)作較(jiao)小調(diào)整(zheng)，須快(kuai)速成型，且(qie)一次(ci)成型率(lv)高。所(suo)載藥(yao)物會(huì)(hui)對(duì)一次成(cheng)型率(lv)造成巨大影響(xiang)，其形式有(you)三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合臨(lin)床需求的前提(ti)下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥物會(huì)對(duì)(dui)其凝膠骨(gu)架的完整性造(zao)成較大(da)影響，表(biao)現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白基質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所(suo)降低(di)，儲(chǔ)存中易吸水(shui)導(dǎo)致黏度降(jiang)低［22］。

原生(sheng)藥粉可(ke)作為(wei)基質(zhì)填充劑(ji)，其效果與(yu)其他填充(chong)劑無(wú)(wu)明顯差異。這提(ti)示原生藥(yao)粉在實(shí)(shi)際運(yùn)(yun)用中具有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作為藥(yao)物成分與中(zhong)藥浸膏形(xing)成雙儲(chǔ)庫(kù)(ku)，即在第(di)一儲(chǔ)庫(kù)中藥浸(jin)膏的濃度降低(di)后，中藥細(xì)粉(fen)被制劑(ji)中的水(shui)分提取出有(you)效部位來(lái)不(bu)斷彌(mi)補(bǔ)濃度(du)，從而延長(zhǎng)藥物(wu)作用時(shí)間(jian)［23］。然而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載(zai)有中藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)(jie)追隨性(xing)不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)實(shí)際(ji)應(yīng)用帶來(lái)(lai)一定(ding)的困難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)(fu)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對(duì)最(zui)終凝膠(jiao)貼膏劑成型具(ju)有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏(gao)間的合理配比(bi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型有重大影(ying)響：加入浸膏(gao)量過(guò)多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且(qie)會(huì)有(you)少量的藥液(ye)滲出膜(mo)面，影(ying)響最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型的(de)條件下，為了(le)滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速成型(xing)的需求，其最(zui)大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過(guò)程中，浸(jin)膏稠(chou)度過(guò)大(da)可能會(huì)導(dǎo)(dao)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體(ti)含量均勻性(xing)的制劑(ji)難題，可通過(guò)(guo)適當(dāng)加入液體(ti)石蠟或(huo)提高甘(gan)油含量，從(cong)而降低(di)涂布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻性和(he)延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過(guò)程是一(yi)個(gè)持續(xù)(xu)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guò)程(cheng)，中藥浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型(xing)的影響甚至(zhi)超過(guò)載藥(yao)量、相對(duì)密度(du)、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)(guo)程中(zhong)，載有(you)中藥浸膏(gao)的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏(gao)體黏性變(bian)大而難以揭(jie)開(kāi)防黏層等問(wèn)(wen)題，這可能要?dú)w(gui)因于中藥浸(jin)膏與空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了(le)反應(yīng)［20］。由(you)于凝(ning)膠骨架材(cai)料只(zhi)有在酸性(xing)環(huán)境下才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)(hui)添加(jia)一定量(liang)的酒石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料(liao)藥含(han)酸性成分時(shí)(shi)，可減少(shao)酒石酸等的添(tian)加量，從而有(you)利于凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型。但過(guò)酸的(de)中藥(yao)如酸棗仁、五(wu)味子等，會(huì)導(dǎo)致(zhi)體系(xi)pH 值偏(pian)低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化速(su)度過(guò)快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)(lian)不均(jun)勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼膏(gao)劑的剝離強(qiáng)度(du)［19］。因此，處方中含(han)有此類(lei)過(guò)酸原料(liao)藥的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)應(yīng)視情況調(diào)整(zheng)干燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)延長(zhǎng)(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨方制(zhi)劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可(ke)通過(guò)添(tian)加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游離(li)的鋁(lv)離子螯合，從(cong)而降低反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類酸性(xing)中藥原料藥的(de)問(wèn)題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三(san)七等富(fu)含皂苷類成(cheng)分的中(zhong)藥原料藥(yao)時(shí)，不同(tong)入藥形(xing)式對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型性具有(you)不同的影響(xiang)。當(dāng)以原生(sheng)藥粉入(ru)藥時(shí)，因其吸濕(shi)性、比表面積(ji)大，易造成膏(gao)體的含水(shui)量波動(dòng)(dong)和pH 值變化(hua)，從而影(ying)響膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類成分溶(rong)于水后(hou)會(huì)形成肥皂泡(pao)沫狀(zhuang)，使凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利于(yu)涂布或影響(xiang)制劑的外觀(guan)。同時(shí)，皂苷類(lei)成分在高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型造成(cheng)一定(ding)的困(kun)難［25］。針(zhen)對(duì)這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適量氮(dan)酮或(huo)表面活性劑，起(qi)到消(xiao)泡作用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪油的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhǎng)期(qi)保存過(guò)程中(zhong)會(huì)因油脂(zhi)和膏體互溶(rong)性差而溢出(chu)藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wú)通(tong)過(guò)改變(bian)基質(zhì)處方(fang)來(lái)改善這一現(xiàn)(xian)象的解(jie)決方案，或可(ke)選用由(you)液體石蠟與(yu)聚乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油(you)性凝(ning)膠基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體(ti)物性(xing)參數(shù)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包括交聯(lián)(lian)過(guò)程中金屬(shu)離子與凝膠(jiao)骨架所形成絡(luò)(luo)合物的(de)穩(wěn)定(ding)性、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類(lei)成分在交(jiao)聯(lián)過(guò)程中(zhong)所表現(xiàn)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jiǎn)單依(yi)靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)定的包(bao)括含膏量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)的(de)檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目，無(wú)(wu)法及(ji)時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備處方及(ji)工藝(yi)，因此，可以引入(ru)新的物(wu)性評(píng)(ping)價(jià)方法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)涂布前膏(gao)體的物理性質(zhì)(zhi)，從而對(duì)處(chu)方及工(gong)藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)(diao)整。

黏彈性是(shi)高分子材料(liao)的重要特征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一種(zhong)高分子材(cai)料，其黏彈性可(ke)通過(guò)流變學(xué)測(cè)(ce)試快速評(píng)價(jià)。流(liu)變學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確(que)地反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為(wei)，通過(guò)振幅(fu)掃描(miao)測(cè)試，評(píng)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可引(yin)入儲(chǔ)(chu)存模量(liang)G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)(fu)模量(liang)G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)對(duì)(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)中間(jian)體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝膠貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體(ti)黏彈性，并指(zhi)示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可(ke)指示是否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(cè)(ce)試方法簡(jiǎn)(jian)便快速，且能根(gen)據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整(zheng)處方及工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的快(kuai)速制備(bei)。此外(wai)，食品(pin)工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械(xie)和流變學(xué)的(de)物理性質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的物性(xing)評(píng)價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前(qian)處理(li)、混合、涂布(bu)、靜置(zhi)熟化(hua)，每一步都可(ke)影響成(cheng)品的最(zui)終效(xiao)果。為保證(zheng)臨方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確(que)定臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)通用處(chu)方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制(zhi)備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序(xu)和禁忌會(huì)(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混合(he)均勻(yun)水相、油相(xiang)，視藥(yao)物的相容性(xing)將其混入(ru)水相或油相(xiang)，再將水相(xiang)倒入油(you)相，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱(re)均勻涂布。適(shi)宜的物料添(tian)加順序(xu)利于膏(gao)體的攪拌和(he)涂布，無(wú)拉絲(si)、氣泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏表(biao)面平整光滑、富(fu)有彈性、黏性(xing)適中［31］。混合順序(xu)的禁忌(ji)包括(kuo)：不能直(zhi)接混合基質(zhì)(zhi)材料(liao)與水(shui)，這一行為(wei)將導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)混(hun)合失(shi)??；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則將(jiang)導(dǎo)致不溶(rong)團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混合后(hou)極易(yi)產(chǎn)生(sheng)氣泡等(deng)現(xiàn)象(xiang)。制備過(guò)程中需(xu)控制適宜的攪(jiao)拌速度(du)、攪拌(ban)時(shí)間(jian)，并保(bao)持同(tong)一攪拌方向(xiang)，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度(du)過(guò)快易(yi)產(chǎn)生大氣泡，使(shi)成品外觀均一(yi)性不佳，剪切(qie)力過(guò)(guo)大易造成(cheng)高分(fen)子鏈(lian)斷裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足，膏體(ti)附著(zhe)力不足(zu)［34］；而攪拌速度(du)過(guò)慢則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易混(hun)合均勻(yun)［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描(miao)述來(lái)看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模(mo)制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)，可(ke)將攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)，在此(ci)范圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也有(you)一定的影響(xiang)，溫度(du)高，膏體形變較(jiao)快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中(zhong)各組(zu)分均勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太高又(you)會(huì)使膏體黏性(xing)下降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜(yi)［25］。

即使(shi)是同一(yi)藥物(wu)處方(fang)，不同批次(ci)間的涂(tu)布時(shí)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)、蓋膜時(shí)(shi)間等參(can)數(shù)的(de)不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏(gao)劑中的水分流(liu)失有差(cha)異［20］，因此(ci)制備(bei)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)，要確(que)保涂布的各參(can)數(shù)一致。靜(jing)置過(guò)程(cheng)中，將(jiang)背襯(chen)層朝上可以(yi)縮短干燥(zao)時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各成(cheng)分的(de)物化(hua)性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫度(du)和濕度(du)。推薦(jian)在25 ℃左右溫度較(jiao)低的環(huán)境下靜(jing)置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體(ti)柔軟、初黏(nian)力較好，膏面較(jiao)光滑，且使(shi)用后無(wú)殘留或(huo)殘留較少［34］，過(guò)(guo)高的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guò)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和持黏力(li)降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(duì)濕(shi)度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shí)間更(geng)短，但會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥(zao)程度不一致(zhi)的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)(huan)境靜置則(ze)膏體難以(yi)成型，易出(chu)現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與膏(gao)體難以(yi)分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)這一(yi)技術(shù)困難，李慧(hui)敏等［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾(ji)小時(shí)后再進(jìn)行(xing)攪拌可(ke)以混(hun)合均勻。目(mu)前，當(dāng)(dang)其他(ta)步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒(méi)有較好(hao)的補(bǔ)(bu)救措施，需要重(zhong)新制備?？v切凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因(yin)可能是膏體沒(méi)(mei)有剛性或(huo)黏稠度高。此(ci)問(wèn)題可(ke)通過(guò)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠貼(tie)膏劑切割的(de)刀具(ju)設(shè)計(jì)來(lái)解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望(wang)

中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑多以(yi)原生藥粉、浸(jin)膏入藥(yao)，制劑原料的(de)理化性質(zhì)及(ji)混合均(jun)勻度(du)是決定其成(cheng)型工藝成功(gong)的兩(liang)大關(guān)鍵因素。面(mian)對(duì)各(ge)種不同臨床(chuang)用途的中藥處(chu)方，需(xu)要根(gen)據(jù)藥物(wu)的物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制(zhi)劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)量(liang)控制和(he)個(gè)性化給(gei)藥。因(yin)此，在(zai)建立原料藥(yao)和輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探(tan)討“原(yuan)料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)信息調(diào)(diao)整輔料及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wú)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速(su)成型且具(ju)有高載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著(zhe)方多量少(shao)，手工制備(bei)和大型(xing)機(jī)械(xie)制備(bei)都無(wú)法(fa)*契合(he)其需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)(dong)化程度(du)低，故需要開(kāi)(kai)發(fā)小型自動(dòng)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)，但具體問(wèn)題體(ti)現(xiàn)在藥膜(mo)涂層(ceng)存在氣泡(pao)、藥膏涂布不均(jun)勻、縱切時(shí)膏體(ti)溢出、藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大(da)大制約臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)發(fā)展，故可(ke)將自(zi)主研(yan)發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)模的(de)機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提高制(zhi)備效率，保(bao)證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)半固體制劑(ji)，其含(han)水量高(gao)，加載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變(bian)，添加適量的抑(yi)菌劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔凈要求(qiu)等手段(duan)可保證大部分(fen)臨方(fang)外用(yong)制劑的用(yong)藥安全(quan)需求。目(mu)前，臨(lin)方制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和(he)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成(cheng)藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨(lin)方制劑的(de)特點(diǎn)(dian)，建立中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之(zhi)，凝膠(jiao)貼膏劑作為一(yi)種新(xin)型制劑，具(ju)有載藥(yao)量高、使用方(fang)便、藥效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥(yao)臨床診療需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開(kāi)發(fā)還(hai)處于(yu)初級(jí)階(jie)段，開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)(dui)原料藥理化性(xing)質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普適(shi)性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化(hua)設(shè)備。在(zai)提升凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shí)(shi)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)(kuo)大該制(zhi)劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lái)(lai)源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海(hai)中醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bào)。2022年。

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