臨方制(zhi)劑是指針(zhen)對依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性能所(suo)開具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處方，按(an)照患者(zhe)需要加工成(cheng)不同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外用(yong)制劑包(bao)括散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑(ji)型，可(ke)用于治(zhi)療局部疾(ji)病，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防治肺(fei)科疾病如哮喘(chuan)［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效果(guo)，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯(xian)著療效(xiao)。然而(er)，洗劑、黑膏藥及(ji)外用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污染(ran)衣物等(deng)缺陷，且手(shou)工制(zhi)備劑(ji)量不(bu)精確、工藝(yi)粗放，無法滿(man)足高質(zhì)量臨(lin)方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是以(yi)水溶性高(gao)分子材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前(qian)，在中藥(yao)新藥(yao)開發(fā)中，已有多(duo)種外(wai)用中(zhong)藥劑型(xing)如散劑、油膏、洗(xi)劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具有制(zhi)備工藝相對簡(jian)單、生產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有(you)望成為中藥(yao)臨方制劑的(de)候選劑型。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型(xing)特點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)律，以期(qi)通過對中藥制(zhi)劑原料物(wu)理性質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研究，探尋(xun)中藥外(wai)用臨方(fang)制劑的開發(fā)思(si)路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一次成(cheng)型周期短、具(ju)有普適性(xing)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)處方及工藝，為(wei)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向(xiang)

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑(ji)、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑、栓(shuan)劑等僅有少(shao)量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來看，臨(lin)方外用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有(you)限，工藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥(yao)方面；而對于外(wai)用中藥，尤(you)其對于皮膚病(bing)外用中藥(yao)的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受到重(zhong)視。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體表，在治療(liao)中外用中(zhong)藥發(fā)揮著(zhe)非常重(zhong)要的作用，如皮(pi)膚病中的皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并且在多(duo)種因素（包(bao)括發(fā)病(bing)部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡、刺(ci)激、過敏(min)等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹在不(bu)斷變化(hua)，特別需要(yao)對外用(yong)中藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨床(chuang)中不斷(duan)變化的(de)情況，從而(er)達(dá)到不斷提高(gao)療效的目(mu)的。因此(ci)，臨方外(wai)用制劑也(ye)應(yīng)受(shou)到重視。遺憾的(de)是，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開(kai)發(fā)水平(ping)的限制，相(xiang)對于(yu)口服制(zhi)劑，臨方外(wai)用制劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方(fang)外用制(zhi)劑與(yu)中成藥外用制(zhi)劑的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性化需(xu)求，達(dá)到“一(yi)人一(yi)方一劑”的要求(qiu)。在具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以(yi)下幾個(gè)要(yao)求：①小批量(liang)生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需(xu)要一次成(cheng)型，因(yin)每位(wei)患者的處方藥(yao)味不盡相(xiang)同，物料(liao)的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作(zuo)者快速判(pan)斷物料的(de)特性，快(kuai)速正(zheng)確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成型，沒有(you)大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期(qi)必須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用(yong)藥時(shí)(shi)間。

基于以(yi)上的(de)要求(qiu)，傳統(tǒng)臨(lin)方外用制劑(ji)劑型無法(fa)滿足，且存(cun)在一系列(lie)問題，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾個(gè)(ge)方面：①普遍存在(zai)易沾污(wu)衣物(wu)、生物利用度低(di)、載藥量低的缺(que)點(diǎn)，患者使(shi)用的順應(yīng)性(xing)不佳，如糊劑(ji)、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚(fu)安全性問(wen)題，主要涉(she)及黑膏(gao)藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹、藥疹(zhen)等，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)的(de)報(bào)道；③部(bu)分劑型工(gong)藝復(fù)雜，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的制備涉(she)及5 個(gè)耗時(shí)較(jiao)長的步(bu)驟，僅(jin)去火(huo)毒一項(xiàng)就(jiu)需要浸泡3~7 d，無法(fa)快速(su)應(yīng)對患者的病(bing)情變(bian)化，不符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求的(de)本質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用于成(cheng)藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外用制劑。然(ran)而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量(liang)大、保(bao)濕透氣性好(hao)；皮膚相容(rong)性好，能水(shui)合角(jiao)質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)(jin)藥物(wu)透過，提高生(sheng)物利用度；可反(fan)復(fù)揭貼，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控。同時(shí)(shi)，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性(xing)和影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清晰(xi)，有條件形(xing)成通(tong)用處方(fang)，通過簡單的制(zhi)備工藝及較(jiao)短的(de)加工周(zhou)期來獲得，可解(jie)決目前(qian)中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的現(xiàn)(xian)存問題，是(shi)中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的適宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因素(su)

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層，即背(bei)襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背襯層(ceng)和防(fang)黏層起(qi)載體(ti)和保護(hù)(hu)膏體(ti)的作用，而膏體(ti)層為水溶(rong)性高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物(wu)組成(cheng)，在使用(yong)過程(cheng)中產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚緊密貼合(he)，是凝膠貼膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料(liao)藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的配(pei)方、比(bi)例進(jìn)行調(diào)(diao)整是通用處(chu)方研(yan)究的核心(xin)，對凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的(de)成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)研究上(shang)尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑通用(yong)處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的輔料(liao)組成包括(kuo)基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，視原料藥(yao)的理(li)化性質(zhì)可(ke)增加增(zeng)黏劑、螯合(he)劑、促透劑等。通(tong)用處(chu)方基質(zhì)的配(pei)方、比例選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行(xing)及制劑具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑快速(su)成型(xing)的需(xu)求，交聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠(jiao)貼膏劑(ji)更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖(tang)、卡波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉(na)是中藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其操作(zuo)性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)為大(da)分子鏈狀，與小(xiao)分子多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合形(xing)成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用(yong)，推薦(jian)其作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑通用處方的(de)基質(zhì)(zhi)材料。以聚(ju)丙烯(xi)酸鈉作為(wei)基質(zhì)的(de)凝膠貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型凝(ning)膠，用(yong)量過多(duo)時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)過度，黏性(xing)會(huì)顯著降低(di)甚至沒有黏性(xing)；若用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘留。同一(yi)種類(lei)交聯(lián)材料的不(bu)同型(xing)號也會(huì)對基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類不同(tong)分子量的基質(zhì)(zhi)材料可(ke)知，羧基含(han)量更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快，黏性更(geng)高［16］，但同(tong)時(shí)更(geng)容易導(dǎo)致局(ju)部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用(yong)于更多種(zhong)類、不(bu)同物性(xing)原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選(xuan)用固化速度(du)適中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等作(zuo)為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中(zhong)的羧基(ji)、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)(lian)劑用量(liang)增加，交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初(chu)黏力均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附(fu)性降低，甚至(zhi)無黏(nian)性，而交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚力(li)差，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫(qing)氧化鋁(lv)3 種交(jiao)聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添(tian)加填(tian)充劑的條件下(xia)，三者的交聯(lián)(lian)速度(du)依次降低、強(qiáng)(qiang)度依(yi)次降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組(zu)和氯化鋁組基(ji)質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于(yu)甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合(he)臨方凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求，因(yin)此推(tui)薦選用(yong)甘羥(qiang)鋁作(zuo)為交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具(ju)有路易斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不易從(cong)絡(luò)合物中解(jie)離出來，凝膠(jiao)體系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這說(shuo)明凝膠(jiao)基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)不是勻(yun)速完成的(de)，局部(bu)交聯(lián)速度(du)過快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體流動(dòng)(dong)性變差，使涂(tu)布厚度不均(jun)勻，甚(shen)至無法涂布。這(zhe)對需(xu)要快(kuai)速成型的(de)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而言無疑是(shi)最大的制劑(ji)困難，實(shí)(shi)踐中(zhong)可以通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用(yong)。目前，凝(ning)膠貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸、乳(ru)酸、蘋果(guo)酸和(he)檸檬酸，對(dui)應(yīng)的交聯(lián)速度(du)由快到慢排序(xu)依次為酒(jiu)石酸>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(huì)(hui)降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)(jie)劑化(hua)學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不(bu)等的(de)情況下(xia)，羥基與(yu)羧基個(gè)數(shù)比(bi)越大(da)，凝膠基(ji)質(zhì)彈性(xing)下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的(de)酒石酸作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，以降(jiang)低環(huán)境的(de)酸性(xing)，加快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針(zhen)對這(zhe)一問(wen)題，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通(tong)過其(qi)與部分游離的(de)鋁離子螯(ao)合來降(jiang)低反應(yīng)速率，使(shi)固化時(shí)(shi)間與(yu)生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)，從(cong)而保(bao)證充足的(de)涂布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中(zhong)藥浸膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初(chu)黏性(xing)、持黏性均弱(ruo)于空白基(ji)質(zhì)，故必要時(shí)需(xu)要額外添(tian)加增黏劑。然(ran)而，不同種類(lei)的增黏劑其增(zeng)黏效果(guo)不同，如：卡波(bo)姆作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而先(xian)增加后減小的(de)趨勢(shi)［18］；以聚乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)，其(qi)用量越大，黏性(xing)越大，但(dan)用量(liang)過大(da)則會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于(yu)普通凝膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)(dian)。這意味著(zhe)無基(ji)質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅(jin)能作(zuo)較小調(diào)(diao)整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成型率高(gao)。所載藥物(wu)會(huì)對一(yi)次成型(xing)率造成巨(ju)大影(ying)響，其形式(shi)有三，包括(kuo)原生(sheng)藥粉、浸膏或(huo)兩者同(tong)時(shí)存(cun)在，3 種形式(shi)均可在結(jié)(jie)合臨床(chuang)需求的(de)前提下應(yīng)用(yong)于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼膏(gao)劑所載藥物會(huì)(hui)對其(qi)凝膠(jiao)骨架的(de)完整性造成(cheng)較大(da)影響(xiang)，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性(xing)稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保水(shui)性也有所(suo)降低，儲(chǔ)(chu)存中(zhong)易吸水導(dǎo)(dao)致黏度降低(di)［22］。

原生藥(yao)粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其效果與其(qi)他填(tian)充劑無明顯(xian)差異。這提示(shi)原生(sheng)藥粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中具有(you)“藥輔(fu)合一”的特性(xing)，可作填充(chong)劑，且可作(zuo)為藥物(wu)成分與中藥(yao)浸膏形(xing)成雙儲(chǔ)庫，即(ji)在第一(yi)儲(chǔ)庫(ku)中藥浸膏的濃(nong)度降(jiang)低后，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的水(shui)分提取出(chu)有效部位(wei)來不(bu)斷彌補(bǔ)(bu)濃度，從而延長(zhang)藥物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由于(yu)原生藥粉的吸(xi)濕性，可能會(huì)(hui)導(dǎo)致載有中(zhong)藥細(xì)粉的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成品中帶(dai)有較多氣(qi)泡，引起(qi)皮膚黏著性(xing)和活動(dòng)關(guān)節(jié)(jie)追隨性(xing)不佳［24］，這可能(neng)會(huì)為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用帶來一定(ding)的困難。

中藥浸(jin)膏成分(fen)復(fù)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大差(cha)異［20］，對最終凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)具有重要(yao)影響(xiang)。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏(gao)間的(de)合理配(pei)比對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型有重大影(ying)響：加入浸(jin)膏量過多(duo)時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間較長(zhang)，基質(zhì)成型較(jiao)慢，且會(huì)有(you)少量(liang)的藥液滲出(chu)膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型(xing)的條件(jian)下，為了(le)滿足(zu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑快(kuai)速成(cheng)型的需求，其(qi)最大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸膏(gao)的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shí)的凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過程中(zhong)，浸膏稠度(du)過大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體含量均(jun)勻性的制(zhi)劑難題，可(ke)通過適(shi)當(dāng)加入液體(ti)石蠟(la)或提高(gao)甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠(chou)度，保障膏體(ti)的均(jun)勻性(xing)和延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成(cheng)型過(guo)程是一個(gè)持(chi)續(xù)的化學(xué)反應(yīng)(ying)過程，中(zhong)藥浸膏(gao)的化學(xué)性(xing)質(zhì)對最終成(cheng)型的(de)影響甚(shen)至超(chao)過載藥量、相對(dui)密度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存過程中，載(zai)有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難(nan)以揭開防黏層(ceng)等問(wen)題，這(zhe)可能要(yao)歸因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料(liao)只有在酸(suan)性環(huán)境(jing)下才會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)添加一(yi)定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)(dang)原料(liao)藥含酸(suan)性成分時(shí)，可(ke)減少酒石(shi)酸等的(de)添加量(liang)，從而有利于凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系pH 值偏(pian)低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過(guo)快，進(jìn)而出現(xiàn)局(ju)部交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有(you)此類過(guo)酸原(yuan)料藥的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干燥(zao)熟化溫度，適(shi)當(dāng)延長熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿足臨方(fang)制劑快速(su)成型的(de)要求。亦可(ke)通過添(tian)加螯(ao)合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游(you)離的(de)鋁離子螯合(he)，從而降低反應(yīng)(ying)速率，較好(hao)解決此類(lei)酸性中(zhong)藥原料藥的(de)問題。

當(dāng)處方(fang)中有(you)人參、三(san)七等(deng)富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥(yao)原料藥時(shí)，不(bu)同入藥(yao)形式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)性具(ju)有不同的影響(xiang)。當(dāng)以原生藥(yao)粉入(ru)藥時(shí)，因其吸濕(shi)性、比(bi)表面積大(da)，易造成膏體的(de)含水(shui)量波動(dòng)(dong)和pH 值變化，從(cong)而影(ying)響膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入藥(yao)時(shí)，皂苷類(lei)成分溶于(yu)水后會(huì)形成(cheng)肥皂泡沫(mo)狀，使凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或(huo)影響制劑(ji)的外觀。同時(shí)(shi)，皂苷類成分(fen)在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(huì)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)造成一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適量氮酮(tong)或表面活性(xing)劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含脂肪油(you)的中藥原料(liao)藥時(shí)，由(you)于凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的水(shui)溶性較(jiao)強(qiáng)，在長期保(bao)存過程中會(huì)因(yin)油脂和膏(gao)體互(hu)溶性差(cha)而溢出藥液。根(gen)據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無通過改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方來(lai)改善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案，或可(ke)選用由液體(ti)石蠟與聚乙烯(xi)或脂肪(fang)油與膠體硅(gui)或鋁(lv)皂、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝(ning)膠基質(zhì)作(zuo)為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性(xing)參數(shù)(shu)對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)(ji)制包括交聯(lián)過(guo)程中金屬(shu)離子與凝(ning)膠骨架所形(xing)成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解(jie)離速度(du)、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及(ji)各類成分(fen)在交(jiao)聯(lián)過程中所表(biao)現(xiàn)的行(xing)為特(te)點(diǎn)。簡單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量、賦(fu)形性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項(xiàng)目，無(wu)法及時(shí)(shi)調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備處方及(ji)工藝，因此，可以(yi)引入新的物(wu)性評價(jià)方法(fa)，通過評(ping)價(jià)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑涂(tu)布前膏(gao)體的物理(li)性質(zhì)(zhi)，從而對處(chu)方及工藝(yi)做出合理的(de)調(diào)整。

黏彈性(xing)是高分子材(cai)料的重要(yao)特征，凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)作為(wei)一種(zhong)高分(fen)子材料，其(qi)黏彈(dan)性可通(tong)過流變學(xué)測試(shi)快速評價(jià)。流(liu)變學(xué)測試可迅(xun)速和精確地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行為，通過(guo)振幅掃(sao)描測(ce)試，評估基質(zhì)(zhi)的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲(chǔ)存模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體(ti)進(jìn)行(xing)評價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度(du)及其聚合物分(fen)子的(de)糾纏密度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可(ke)指示(shi)是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測試(shi)方法簡便快(kuai)速，且能根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)整處(chu)方及工(gong)藝，有利于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制備(bei)。此外(wai)，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高分(fen)子材料(liao)進(jìn)行評價(jià)，評(ping)價(jià)所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)(ji)械和流變學(xué)(xue)的物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的物性評價(jià)(jia)有一定指導(dǎo)(dao)意義，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝包(bao)括前處理、混合(he)、涂布、靜置熟(shu)化，每一步都(dou)可影響(xiang)成品(pin)的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通(tong)用處方(fang)，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工(gong)藝。

物料添(tian)加順序和禁(jin)忌會(huì)影(ying)響膏(gao)體的固化(hua)成型。制備(bei)中，應(yīng)分(fen)別混合均勻(yun)水相、油相，視藥(yao)物的相容(rong)性將(jiang)其混(hun)入水(shui)相或油相，再將(jiang)水相倒入油(you)相，充分(fen)攪拌均勻，趁(chen)熱均勻涂布(bu)。適宜的物料添(tian)加順(shun)序利(li)于膏體的攪(jiao)拌和(he)涂布(bu)，無拉(la)絲、氣泡少(shao)則制得的凝(ning)膠貼(tie)膏表面平(ping)整光滑、富(fu)有彈性、黏性適(shi)中［31］。混(hun)合順序的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接混(hun)合基質(zhì)材料與(yu)水，這一行為將(jiang)導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基質(zhì)材(cai)料外(wai)出形成(cheng)一層致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失?。桓视?you)與水不(bu)能同時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基(ji)質(zhì)黏(nian)性大(da)，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過程中(zhong)需控制適宜(yi)的攪拌速度、攪(jiao)拌時(shí)間，并保持(chi)同一攪(jiao)拌方向，以降低(di)膏體產(chǎn)生(sheng)氣泡的(de)概率(lv)。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使成(cheng)品外觀均一性(xing)不佳，剪(jian)切力過大(da)易造成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)(qiang)度不足(zu)，膏體附著力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過慢則(ze)凝膠貼(tie)膏劑不易混(hun)合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)(xian)描述來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)(yan)室等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)，可將(jiang)攪拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和(he)藥物性(xing)質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌(ban)溫度對膏(gao)劑質(zhì)量也有(you)一定的影響，溫(wen)度高，膏體形(xing)變較快，易(yi)于混合，能(neng)使膏體(ti)中各(ge)組分均勻分布(bu)，易于涂布(bu)，溫度太高又會(huì)(hui)使膏(gao)體黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫(wen)度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處方，不(bu)同批次間(jian)的涂布(bu)時(shí)間(jian)、晾干時(shí)長(zhang)、蓋膜時(shí)間(jian)等參數(shù)的不同(tong)，都會(huì)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑(ji)中的水分流失(shi)有差(cha)異［20］，因(yin)此制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，要確保(bao)涂布的各參數(shù)(shu)一致。靜置(zhi)過程中，將背襯(chen)層朝上可以縮(suo)短干(gan)燥時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟化溫度(du)和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境(jing)下靜置熟化，這(zhe)樣得到(dao)的膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后(hou)無殘(can)留或殘留較(jiao)少［34］，過高的(de)熟化溫度可導(dǎo)(dao)致失水(shui)過多，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初(chu)黏力和(he)持黏力降低(di)的現(xiàn)象(xiang)。不同相對濕(shi)度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)(huan)境的靜置(zhi)時(shí)間更(geng)短，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏(gao)體難以成型(xing)，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面(mian)、蓋襯與(yu)膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合(he)時(shí)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針(zhen)對這一(yi)技術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)后再(zai)進(jìn)行(xing)攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目前(qian)，當(dāng)其他(ta)步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuán)(tuan)塊時(shí)，仍沒(mei)有較好的(de)補(bǔ)救(jiu)措施，需(xu)要重新制備(bei)?？v切凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dǎo)致(zhi)藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)狀，其原(yuan)因可能是膏(gao)體沒有(you)剛性或(huo)黏稠度高。此問(wen)題可(ke)通過調(diào)(diao)整基質(zhì)處(chu)方或成(cheng)型凝膠貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具(ju)設(shè)計(jì)(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)多以原生(sheng)藥粉、浸膏入(ru)藥，制劑原料的(de)理化性質(zhì)及(ji)混合均勻(yun)度是決定(ding)其成(cheng)型工藝成功(gong)的兩(liang)大關(guān)鍵(jian)因素(su)。面對各種不同(tong)臨床用途的中(zhong)藥處方(fang)，需要根據(jù)(ju)藥物的物性(xing)特點(diǎn)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基(ji)質(zhì)處(chu)方，以方(fang)便質(zhì)(zhi)量控制和個(gè)(ge)性化給藥(yao)。因此，在建立(li)原料藥(yao)和輔(fu)料的物(wu)性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料理(li)化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調(diào)(diao)整輔料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需(xu)預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成型(xing)且具有高載藥(yao)量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械制備(bei)都無法*契合其(qi)需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)(dong)化程(cheng)度低(di)，故需(xu)要開發(fā)小型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)，但具體問(wen)題體現(xiàn)在(zai)藥膜(mo)涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱(zong)切時(shí)(shi)膏體溢(yi)出、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適(shi)的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)(fa)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保(bao)證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)半固(gu)體制劑，其含(han)水量(liang)高，加(jia)載藥物后容易(yi)發(fā)生霉變，添加(jia)適量的抑(yi)菌劑、制劑環(huán)境(jing)滿足(zu)D 級潔(jie)凈要(yao)求等(deng)手段可保(bao)證大部分(fen)臨方外用(yong)制劑(ji)的用藥(yao)安全需求。目前(qian)，臨方(fang)制劑(ji)都缺乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和(he)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方(fang)制劑(ji)的特點(diǎn)(dian)，建立中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具(ju)有載(zai)藥量(liang)高、使用(yong)方便、藥(yao)效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床(chuang)診療(liao)需求。目前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還處(chu)于初級階段(duan)，開發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對原料(liao)藥理化(hua)性質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜(yi)的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確(que)定普(pu)適性(xing)處方(fang)及工藝，研發(fā)(fa)小型自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升(sheng)凝膠貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)(kuo)大該(gai)制劑的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助力臨(lin)方制劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料來源：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪(hong)燕龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上海(hai)中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

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