臨方制(zhi)劑是(shi)指針對(dui)依據(jù)辨證治(zhi)療需要(yao)和藥物性能(neng)所開具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處方，按(an)照患(huan)者需要加工(gong)成不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)包括散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病(bing)潰瘍足［2］、銀屑(xie)?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治肺科(ke)疾病如哮喘(chuan)［5］、過敏(min)性鼻炎［6］等方(fang)面亦有顯(xian)著效果，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療(liao)效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及外(wai)用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載(zai)藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺(que)陷，且手工制(zhi)備劑(ji)量不精確、工藝(yi)粗放，無(wu)法滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨方制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴(ba)布劑，是以水溶(rong)性高分(fen)子材(cai)料為(wei)主要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂布(bu)于無(wu)紡布上，制(zhi)成的外用制劑(ji)。目前，在(zai)中藥新藥開(kai)發(fā)中，已有(you)多種外(wai)用中藥劑(ji)型如散劑、油(you)膏、洗劑、酊(ding)劑被成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末及(ji)提取(qu)物，且具(ju)有制備工(gong)藝相對簡單(dan)、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望(wang)成為(wei)中藥(yao)臨方(fang)制劑的候選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)歸(gui)納中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵(jian)影響因素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通過對(dui)中藥制(zhi)劑原料物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性(xing)研究(jiu)，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形成(cheng)成型率(lv)高、制備簡單(dan)、一次成(cheng)型周(zhou)期短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方(fang)及工藝，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制(zhi)劑的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷(fu)散、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅有少(shao)量文獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨方外(wai)用制劑(ji)研究所(suo)占比例有限(xian)，工藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因(yin)，多年來中藥臨(lin)方調(diào)配主(zhu)要被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥方(fang)面；而對于外用(yong)中藥，尤其(qi)對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受(shou)到重(zhong)視。實(shí)際上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治(zhi)療中(zhong)外用中藥(yao)發(fā)揮著(zhe)非常重要的(de)作用(yong)，如皮(pi)膚病(bing)中的皮(pi)疹類型(xing)眾多，并且在(zai)多種因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季(ji)節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影(ying)響下，這些(xie)皮疹(zhen)在不(bu)斷變(bian)化，特別需(xu)要對外用中藥(yao)進(jìn)行臨方(fang)調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床中(zhong)不斷變(bian)化的情況，從(cong)而達(dá)到(dao)不斷提高療效(xiao)的目的。因此，臨(lin)方外用制(zhi)劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺(yi)憾的是，可能(neng)由于(yu)技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平(ping)的限制，相對于(yu)口服(fu)制劑(ji)，臨方外(wai)用制劑(ji)的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用(yong)制劑與中(zhong)成藥外用(yong)制劑的根本(ben)區(qū)別(bie)在于其能滿(man)足患者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)到(dao)“一人一方(fang)一劑”的要求(qiu)。在具體(ti)制劑過程中(zhong)，必須(xu)滿足(zu)以下幾個(gè)要(yao)求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的(de)處方(fang)用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一次(ci)成型，因每位(wei)患者(zhe)的處方藥味不(bu)盡相(xiang)同，物料(liao)的理化(hua)性質(zhì)不一，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料的(de)特性，快(kuai)速正確調(diào)(diao)整工藝參(can)數(shù)，一次成型(xing)，沒有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至多1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于(yu)以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外用制劑劑(ji)型無(wu)法滿足，且存在(zai)一系列問題(ti)，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)方(fang)面：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生物(wu)利用度低、載(zai)藥量低的缺點(diǎn)(dian)，患者使用(yong)的順應(yīng)性不(bu)佳，如(ru)糊劑、油(you)膏等；②存在皮(pi)膚安全性(xing)問題，主(zhu)要涉及(ji)黑膏(gao)藥、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥(yao)疹等(deng)，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸(xi)困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消(xiao)化系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分劑型工藝(yi)復(fù)雜，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的制備涉(she)及5 個(gè)耗時(shí)較(jiao)長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)對(dui)患者(zhe)的病(bing)情變化(hua)，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求(qiu)的本質(zhì)要求(qiu)。因此，并非(fei)適用于(yu)成藥(yao)的外用劑型都(dou)適宜開(kai)發(fā)為臨(lin)方外用制(zhi)劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合(he)角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥物透(tou)過，提(ti)高生(sheng)物利(li)用度(du)；可反(fan)復(fù)揭貼，對(dui)衣物(wu)污染(ran)少，給藥量可(ke)控。同時(shí)，凝(ning)膠貼膏劑的一(yi)次成型性(xing)和影響制劑(ji)質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵(jian)因素基本清(qing)晰，有條(tiao)件形(xing)成通(tong)用處方(fang)，通過(guo)簡單的制備工(gong)藝及(ji)較短的加工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決(jue)目前(qian)中藥(yao)臨方外(wai)用制(zhi)劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層(ceng)和防(fang)黏層。背襯(chen)層和防黏層起(qi)載體和(he)保護(hù)(hu)膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為水(shui)溶性高分子(zi)骨架(jia)結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物(wu)組成(cheng)，在使用過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏性，與(yu)皮膚緊密(mi)貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用處(chu)方研究的核(he)心，對凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的(de)研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上(shang)尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組成(cheng)包括(kuo)基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料藥(yao)的理化性(xing)質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯(ao)合劑、促(cu)透劑等。通用(yong)處方基(ji)質(zhì)的配方、比例(li)選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的(de)順利進(jìn)行及(ji)制劑具有良(liang)好的黏著(zhe)力、含水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向(xiang)。此外，為(wei)響應(yīng)臨方制劑(ji)快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑更快(kuai)。

凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料包括聚(ju)丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉(na)是中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)zui常用基(ji)質(zhì)材料，其(qi)操作性更(geng)好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大(da)分子鏈(lian)狀，與小分(fen)子多羥基交(jiao)聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作(zuo)用，推薦其作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處方的基質(zhì)(zhi)材料(liao)。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝(ning)膠，用量過多(duo)時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)過度，黏(nian)性會顯著降低(di)甚至沒有(you)黏性；若用(yong)量不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易(yi)導(dǎo)致揭貼后有(you)殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材料的不(bu)同型號也(ye)會對基質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過比(bi)較聚丙(bing)烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不同分子(zi)量的基質(zhì)材(cai)料可知(zhi)，羧基含(han)量更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速(su)度更快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)(lian)過快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑需要(yao)適用于更多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需(xu)求，故建(jian)議選用固化速(su)度適(shi)中的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯化(hua)鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧基、羥(qiang)基發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨(sui)著交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量增加(jia)，交聯(lián)作(zuo)用增強(qiáng)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初黏力(li)均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過多(duo)會導(dǎo)致交聯(lián)(lian)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大，膏(gao)體黏附性降低(di)，甚至無黏(nian)性，而交聯(lián)劑(ji)用量過少則(ze)交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫(qing)氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在(zai)不添加填充劑(ji)的條件(jian)下，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次降低、強(qiáng)度(du)依次降低，且(qie)氫氧化鋁組(zu)和氯化(hua)鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)應(yīng)用需求(qiu)，因此(ci)推薦選用(yong)甘羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有(you)路易斯(si)（Lewis）酸的行為特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不易(yi)從絡(luò)(luo)合物中(zhong)解離出來(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速(su)度越慢。這(zhe)說明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速完(wan)成的，局(ju)部交聯(lián)速度過(guo)快會導(dǎo)致膏體(ti)流動(dòng)性變(bian)差，使涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法(fa)涂布。這對需要(yao)快速成(cheng)型的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑而言無(wu)疑是最大的(de)制劑(ji)困難，實(shí)(shi)踐中可以通過(guo)調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值起(qi)到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)有酒石酸(suan)、乳酸、蘋果(guo)酸和檸檬酸，對(dui)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快到(dao)慢排序(xu)依次(ci)為酒石酸(suan)>乳酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈(dan)性降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基的(de)個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值(zhi)不等的情(qing)況下(xia)，羥基(ji)與羧(suo)基個(gè)數(shù)(shu)比越(yue)大，凝(ning)膠基質(zhì)彈性下(xia)降越?。?9］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)速(su)度最快(kuai)的酒石酸作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)(huan)境的酸性(xing)，加快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對這一(yi)問題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加(jia)入螯(ao)合劑乙二(er)胺四乙酸(suan)（EDTA），通過(guo)其與部(bu)分游離的鋁(lv)離子螯(ao)合來降低反應(yīng)(ying)速率，使固化時(shí)(shi)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適(shi)應(yīng)，從而保(bao)證充(chong)足的涂(tu)布時(shí)間［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后的基(ji)質(zhì)，其初黏性、持(chi)黏性均(jun)弱于空白基質(zhì)(zhi)，故必要(yao)時(shí)需要額外添(tian)加增黏劑。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如：卡波(bo)姆作增黏(nian)劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)(xian)隨其用量的(de)增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨勢［18］；以(yi)聚乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越大(da)，黏性越大，但用(yong)量過大(da)則會導(dǎo)致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在，也(ye)是臨方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方篩選的(de)預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用基(ji)質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)(chu)上僅能作較小(xiao)調(diào)整，須快(kuai)速成型(xing)，且一次成(cheng)型率高。所載(zai)藥物會對一次(ci)成型(xing)率造(zao)成巨大影響，其(qi)形式(shi)有三，包括原生(sheng)藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shí)(shi)存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)(jie)合臨床需(xu)求的前(qian)提下應(yīng)用(yong)于臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥(yao)物會對其凝膠(jiao)骨架的(de)完整性造成較(jiao)大影響，表(biao)現(xiàn)為(wei)載藥凝膠(jiao)貼膏劑的黏彈(dan)性稍遜(xun)于空(kong)白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所(suo)降低，儲存(cun)中易吸(xi)水導(dǎo)致黏度(du)降低(di)［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其(qi)效果(guo)與其他填充(chong)劑無明顯差異(yi)。這提示原生(sheng)藥粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥輔(fu)合一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可作為藥(yao)物成分與(yu)中藥(yao)浸膏形成雙儲(chu)庫，即在第(di)一儲(chu)庫中(zhong)藥浸膏的(de)濃度降低(di)后，中(zhong)藥細(xì)粉被制劑(ji)中的水(shui)分提取出有(you)效部位來(lai)不斷(duan)彌補(bǔ)濃度(du)，從而延(yan)長藥(yao)物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由于(yu)原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性，可能(neng)會導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉(fen)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成品中帶(dai)有較多(duo)氣泡，引(yin)起皮(pi)膚黏著性(xing)和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳［24］，這可(ke)能會為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來一定的困(kun)難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)雜，其(qi)理化性(xing)質(zhì)（如(ru)極性、溶(rong)解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較大(da)差異［20］，對最(zui)終凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)具有重要影(ying)響。首先(xian)，基質(zhì)與(yu)浸膏間(jian)的合理(li)配比(bi)對臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)有重(zhong)大影響(xiang)：加入浸膏量過(guo)多時(shí)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長，基(ji)質(zhì)成型較慢(man)，且會有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜(mo)面，影響最(zui)終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因此(ci)，在保證(zheng)制劑成型的(de)條件下，為了滿(man)足臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑快速(su)成型(xing)的需求，其(qi)最大載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸(jin)膏的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性良好，可(ke)分散均勻［26］。在(zai)成型過(guo)程中，浸膏稠度(du)過大可能(neng)會導(dǎo)致分(fen)散困(kun)難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏(gao)體含(han)量均勻性的(de)制劑(ji)難題，可通過適(shi)當(dāng)加入液(ye)體石蠟或(huo)提高(gao)甘油含量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度(du)，保障膏(gao)體的(de)均勻(yun)性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過程(cheng)是一個(gè)(ge)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏(gao)的化學(xué)性質(zhì)對(dui)最終成型的(de)影響(xiang)甚至超(chao)過載藥(yao)量、相對密度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲存(cun)過程中，載有(you)中藥浸膏(gao)的凝膠(jiao)貼膏劑(ji)會出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小或膏(gao)體黏(nian)性變大而難以(yi)揭開防黏層(ceng)等問題(ti)，這可能要(yao)歸因于中藥(yao)浸膏與空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)(ying)［20］。由于凝(ning)膠骨架(jia)材料只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏劑(ji)時(shí)會添(tian)加一定(ding)量的(de)酒石酸等(deng)調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)(huan)境的pH 值。當(dāng)原(yuan)料藥含酸(suan)性成分時(shí)，可(ke)減少酒(jiu)石酸等的添(tian)加量(liang)，從而有利(li)于凝膠貼膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的中(zhong)藥如酸棗仁、五(wu)味子等，會(hui)導(dǎo)致體系pH 值(zhi)偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化(hua)速度(du)過快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)剝離強(qiáng)度(du)［19］。因此，處(chu)方中含有(you)此類過(guo)酸原(yuan)料藥的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)整(zheng)干燥熟化溫度(du)，適當(dāng)延長熟化(hua)時(shí)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制(zhi)劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通過(guo)添加(jia)螯合劑，與(yu)交聯(lián)(lian)劑中部分游離(li)的鋁離子螯合(he)，從而降(jiang)低反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的問題。

當(dāng)處(chu)方中有人參(can)、三七等富(fu)含皂苷類(lei)成分的中(zhong)藥原料藥(yao)時(shí)，不(bu)同入藥(yao)形式(shi)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型性具有(you)不同(tong)的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因其(qi)吸濕性、比(bi)表面積(ji)大，易造成(cheng)膏體的含(han)水量(liang)波動(dòng)和pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體(ti)黏性［30］；以浸膏(gao)入藥(yao)時(shí)，皂(zao)苷類成(cheng)分溶(rong)于水后會形(xing)成肥(fei)皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多(duo)泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制劑的外觀(guan)。同時(shí)，皂苷類(lei)成分在高溫(wen)下不穩(wěn)(wen)定，會對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的成型造(zao)成一(yi)定的困難［25］。針(zhen)對這種情況，目(mu)前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適(shi)量氮酮或(huo)表面活(huo)性劑，起到(dao)消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含脂肪油(you)的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shí)，由于凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長期(qi)保存過(guo)程中會(hui)因油(you)脂和膏(gao)體互(hu)溶性(xing)差而溢(yi)出藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚無通過(guo)改變基質(zhì)處方(fang)來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象的(de)解決方案(an)，或可(ke)選用(yong)由液體石蠟與(yu)聚乙烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅(gui)或鋁皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間(jian)體物性參數(shù)(shu)對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)制包(bao)括交聯(lián)過程(cheng)中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨(gu)架所形(xing)成絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性、解離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各類成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程(cheng)中所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)(dian)。簡單依靠(kao)《藥典》中所規(guī)定(ding)的包括(kuo)含膏量(liang)、賦形性、黏附(fu)力、含(han)量均(jun)勻度(du)在內(nèi)的檢(jian)測項(xiàng)目，無法(fa)及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏劑(ji)的制備處(chu)方及工藝，因(yin)此，可以引(yin)入新的物性評(ping)價(jià)方法，通過(guo)評價(jià)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)涂布前(qian)膏體的物理(li)性質(zhì)，從而對(dui)處方及工藝(yi)做出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈(dan)性是高分子(zi)材料(liao)的重要特征(zheng)，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)作為(wei)一種高分子材(cai)料，其黏(nian)彈性可(ke)通過流變(bian)學(xué)測(ce)試快(kuai)速評價(jià)。流變(bian)學(xué)測試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過振幅掃(sao)描測(ce)試，評估基(ji)質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模(mo)量G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量(liang)G*和阻尼(ni)因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指(zhi)標(biāo)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑中(zhong)間體進(jìn)(jin)行評價(jià)。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體(ti)黏彈性(xing)，并指示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚(ju)合物分子的(de)糾纏密度［33］，阻尼(ni)因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(ce)試方法(fa)簡便快速(su)，且能根(gen)據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)整處(chu)方及(ji)工藝，有利于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的快(kuai)速制備。此外，食(shi)品工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子材料(liao)進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)(jia)所得(de)的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬(shu)于機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的物性(xing)評價(jià)有(you)一定指導(dǎo)意義(yi)，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包(bao)括硬度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制備工(gong)藝包括(kuo)前處理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化(hua)，每一步(bu)都可(ke)影響成品的(de)最終效(xiao)果。為(wei)保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確(que)定臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工(gong)藝。

物料添(tian)加順序和禁(jin)忌會影響膏體(ti)的固化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相、油(you)相，視藥物的相(xiang)容性將其混(hun)入水相(xiang)或油相，再將水(shui)相倒(dao)入油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈鶆?yun)，趁熱(re)均勻涂(tu)布。適宜(yi)的物料添(tian)加順(shun)序利于(yu)膏體(ti)的攪拌和涂布(bu)，無拉(la)絲、氣(qi)泡少則制得的(de)凝膠貼(tie)膏表面平(ping)整光滑、富有(you)彈性、黏性適(shi)中［31］?；?hun)合順序的(de)禁忌(ji)包括：不能直接(jie)混合基質(zhì)材料(liao)與水，這一行為(wei)將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形(xing)成一(yi)層致(zhi)密的(de)膜，使基(ji)質(zhì)混(hun)合失?。桓视?you)與水不能同(tong)時(shí)加(jia)入，否(fou)則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)(chan)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制(zhi)備過程中(zhong)需控制適(shi)宜的攪拌速(su)度、攪拌時(shí)間(jian)，并保(bao)持同一攪拌(ban)方向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生氣泡的(de)概率。攪拌(ban)速度過快(kuai)易產(chǎn)(chan)生大(da)氣泡(pao)，使成品外觀(guan)均一性不佳(jia)，剪切力過大(da)易造成高(gao)分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附著(zhe)力不足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guo)慢則凝(ning)膠貼膏(gao)劑不易(yi)混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文(wen)獻(xiàn)描述來看，目(mu)前實(shí)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)模(mo)制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)(shi)，可將(jiang)攪拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對膏劑(ji)質(zhì)量也有(you)一定的(de)影響，溫度高(gao)，膏體(ti)形變較(jiao)快，易于(yu)混合，能使膏體(ti)中各組分(fen)均勻分布(bu)，易于涂布，溫度(du)太高又會(hui)使膏體黏性(xing)下降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處(chu)方，不同(tong)批次間的涂(tu)布時(shí)(shi)間、晾干時(shí)長、蓋(gai)膜時(shí)間等參數(shù)(shu)的不同，都(dou)會導(dǎo)致凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中的水(shui)分流(liu)失有差(cha)異［20］，因此(ci)制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)，要(yao)確保涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過程中，將(jiang)背襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干(gan)燥時(shí)間(jian)，并需要根據(jù)(ju)藥物處方(fang)中各成分(fen)的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜(yi)的熟化溫(wen)度和濕度(du)。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境(jing)下靜置熟(shu)化，這樣(yang)得到(dao)的膏體柔(rou)軟、初黏力較(jiao)好，膏面較(jiao)光滑(hua)，且使用后無殘(can)留或(huo)殘留(liu)較少［34］，過高(gao)的熟化(hua)溫度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guo)多，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性(xing)差、初黏力和持(chi)黏力降(jiang)低的現(xiàn)象(xiang)。不同(tong)相對濕度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的(de)靜置時(shí)間更短(duan)，但會(hui)導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與中間(jian)干燥程(cheng)度不一(yi)致的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏(gao)體難以成型(xing)，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與(yu)膏體難以(yi)分離(li)的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合(he)時(shí)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)(tuan)塊，針對這(zhe)一技術(shù)(shu)困難，李(li)慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)后(hou)再進(jìn)行攪拌(ban)可以混合均勻(yun)。目前，當(dāng)(dang)其他(ta)步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuán)塊(kuai)時(shí)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)救措(cuo)施，需(xu)要重(zhong)新制備?？v切(qie)凝膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀，其原因(yin)可能是膏體沒(mei)有剛性或黏(nian)稠度(du)高。此問題(ti)可通過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處(chu)方或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設(shè)(she)計(jì)來解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多(duo)以原生藥粉、浸(jin)膏入(ru)藥，制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及混(hun)合均(jun)勻度是(shi)決定(ding)其成(cheng)型工(gong)藝成功的兩(liang)大關(guān)鍵因素(su)。面對各(ge)種不同臨(lin)床用途的(de)中藥處(chu)方，需(xu)要根據(jù)藥(yao)物的物性(xing)特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系(xi)列通用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)量(liang)控制和個(gè)(ge)性化給(gei)藥。因(yin)此，在建立(li)原料藥和輔料(liao)的物性(xing)參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)(ying)探討“原(yuan)料理(li)化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的相(xiang)關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調(diào)整(zheng)輔料及工(gong)藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型(xing)且具(ju)有高載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大型機(jī)(ji)械制備都無法(fa)*契合其需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)(dong)化程度(du)低，故需要開發(fā)(fa)小型自動(dòng)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)，但具體問(wen)題體現(xiàn)(xian)在藥膜(mo)涂層存在氣泡(pao)、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切時(shí)(shi)膏體溢(yi)出、藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大(da)大制約臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并(bing)進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效(xiao)率，保證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作(zuo)為半固體制(zhi)劑，其含水量(liang)高，加載(zai)藥物后容易發(fā)(fa)生霉變(bian)，添加適量的抑(yi)菌劑、制(zhi)劑環(huán)(huan)境滿(man)足D 級(ji)潔凈要求等手(shou)段可保證(zheng)大部分臨(lin)方外用制劑的(de)用藥安全(quan)需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制劑(ji)的特點(diǎn)(dian)，建立(li)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠(jiao)貼膏劑作為一(yi)種新(xin)型制劑，具有(you)載藥量高、使(shi)用方便(bian)、藥效持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目前，中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級階段(duan)，開發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對原料藥(yao)理化性質(zhì)(zhi)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇適(shi)宜的輔料(liao)種類和規(guī)(gui)格，確定普(pu)適性處方(fang)及工藝，研發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝與質(zhì)量(liang)的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該制(zhi)劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨方制劑(ji)技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源(yuan)：項(xiàng)金(jin)曦，朱森發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈(shen)嵐。中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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