臨方制劑(ji)是指針對依(yi)據(jù)辨證治療需(xu)要和藥物性能(neng)所開具的臨時(shi)調(diào)配處方，按照(zhao)患者需要加(jia)工成不同劑型(xing)的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑(ji)及煙(yan)熏劑等多種(zhong)劑型，可用(yong)于治療(liao)局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時，在(zai)防治(zhi)肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著效(xiao)果，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥及(ji)外用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑存(cun)在載(zai)藥量小、生(sheng)物利用度低、污(wu)染衣物(wu)等缺陷，且手(shou)工制備劑量不(bu)精確、工藝(yi)粗放，無法(fa)滿足高(gao)質(zhì)量(liang)臨方制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼(tie)膏劑又稱(cheng)巴布劑，是(shi)以水溶性(xing)高分子(zi)材料為主要(yao)基質(zhì)，加入(ru)藥物，涂布于(yu)無紡布上，制(zhi)成的外(wai)用制(zhi)劑。目前，在中(zhong)藥新藥開發(fā)(fa)中，已(yi)有多種外用(yong)中藥劑型如散(san)劑、油膏(gao)、洗劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑可容納(na)中藥粉(fen)末及(ji)提取物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相對(dui)簡單、生產(chǎn)(chan)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為中藥臨(lin)方制劑的候(hou)選劑型。

本文從臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)(jie)歸納中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)制劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特(te)點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)律(lv)，以期通過(guo)對中藥制劑(ji)原料物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中藥外用(yong)臨方制劑的開(kai)發(fā)思路(lu)，形成(cheng)成型(xing)率高、制備簡(jian)單、一次成型周(zhou)期短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)處(chu)方及工藝，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散(san)、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)報(bào)(bao)道。從文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)研究所占比例(li)有限，工(gong)藝較(jiao)為簡單(dan)［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原(yuan)因，多年來(lai)中藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于(yu)內(nèi)服中藥(yao)方面；而對(dui)于外用中藥，尤(you)其對于(yu)皮膚(fu)病外用中藥(yao)的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視(shi)。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體表(biao)，在治療中外(wai)用中藥發(fā)(fa)揮著非常(chang)重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病中的(de)皮疹類型(xing)眾多，并(bing)且在多種(zhong)因素(su)（包括發(fā)(fa)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guo)敏等(deng)）的影響下(xia)，這些皮疹在不(bu)斷變化(hua)，特別需要對(dui)外用中藥(yao)進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的(de)情況(kuang)，從而(er)達(dá)到不(bu)斷提(ti)高療效的目(mu)的。因此，臨方外(wai)用制劑(ji)也應(yīng)受到重(zhong)視。遺憾(han)的是，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制，相對于口(kou)服制劑(ji)，臨方外用制(zhi)劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑的發(fā)(fa)展方向(xiang) ?

臨方外(wai)用制劑與(yu)中成藥外用制(zhi)劑的根本(ben)區(qū)別在于其(qi)能滿足患者(zhe)個性化需求，達(dá)(da)到“一人一方(fang)一劑”的要(yao)求。在具體(ti)制劑過程中，必(bi)須滿足(zu)以下(xia)幾個要求：①小批(pi)量生(sheng)產(chǎn)，一般為7 d 或14 d 的(de)處方(fang)用量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每位患(huan)者的處方藥(yao)味不盡相同(tong)，物料的(de)理化性(xing)質(zhì)不(bu)一，需操作(zuo)者快(kuai)速判斷物料(liao)的特(te)性，快速正(zheng)確調(diào)整工藝參(can)數(shù)，一(yi)次成型，沒有大(da)規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工(gong)周期必須短(duan)，至多1~2 d，否則延誤(wu)用藥時間(jian)。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方外(wai)用制劑(ji)劑型(xing)無法滿足，且(qie)存在一系列(lie)問題，主要體現(xiàn)(xian)在以(yi)下幾個方面：①普(pu)遍存在易(yi)沾污衣物、生物(wu)利用度低、載藥(yao)量低的缺點(diǎn)(dian)，患者使用的(de)順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問(wen)題，主要(yao)涉及黑膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸困難(nan)或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)(tong)及消化(hua)系統(tǒng)等不良反(fan)應(yīng)的報(bào)道；③部分(fen)劑型工藝(yi)復(fù)雜，加工周(zhou)期長，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗(hao)時較長的(de)步驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)對患(huan)者的病情變化(hua)，不符合臨方(fang)制劑快(kuai)速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的(de)本質(zhì)要求(qiu)。因此，并非適用(yong)于成藥的外用(yong)劑型都(dou)適宜開發(fā)(fa)為臨方外用制(zhi)劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載(zai)藥量(liang)大、保濕透(tou)氣性好；皮膚相(xiang)容性好，能水合(he)角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥(yao)物透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復(fù)揭貼，對衣(yi)物污染(ran)少，給藥(yao)量可控。同時，凝(ning)膠貼膏劑的(de)一次成型(xing)性和影(ying)響制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用(yong)處方(fang)，通過(guo)簡單的制(zhi)備工藝及較短(duan)的加工(gong)周期來獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的(de)現(xiàn)存問(wen)題，是中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)制備的(de)關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為(wei)3 層，即背襯層、膏(gao)體層和防黏(nian)層。背(bei)襯層和防黏(nian)層起載體和(he)保護(hù)膏(gao)體的(de)作用，而膏(gao)體層為水(shui)溶性高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和藥物(wu)組成(cheng)，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏(nian)性，與(yu)皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)(zhi)對基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例進(jìn)行(xing)調(diào)整是通用處(chu)方研究(jiu)的核心，對凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的研究較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用(yong)處方的研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的(de)影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組(zu)成包括基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視(shi)原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)可(ke)增加增黏劑(ji)、螯合劑、促透劑(ji)等。通用(yong)處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行及(ji)制劑(ji)具有良好的(de)黏著力、含(han)水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向。此(ci)外，為響應(yīng)臨方(fang)制劑快速(su)成型的需求(qiu)，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比(bi)普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡波(bo)姆等(deng)，其中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質(zhì)材料，其(qi)操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子(zi)鏈狀，與小分(fen)子多羥(qiang)基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用，推(tui)薦其作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉作(zuo)為基(ji)質(zhì)的凝(ning)膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用(yong)量過多(duo)時，膏體可(ke)能交聯(lián)過度，黏(nian)性會顯著降(jiang)低甚至沒(mei)有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚(ju)力不夠，易(yi)導(dǎo)致揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不同型號也(ye)會對基質(zhì)成型(xing)造成影響(xiang)，通過(guo)比較(jiao)聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不同分子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更快(kuai)，黏性更高(gao)［16］，但同(tong)時更容易導(dǎo)(dao)致局部交(jiao)聯(lián)過快、交聯(lián)不(bu)均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑需要適用(yong)于更多(duo)種類、不同(tong)物性原料藥(yao)的需求，故建議(yi)選用固(gu)化速(su)度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料(liao)。

甘羥(qiang)鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)(lian)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧基(ji)、羥基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏力(li)均增(zeng)大，但交聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)(lian)過度，使(shi)內(nèi)聚力過(guo)大，膏體(ti)黏附(fu)性降低(di)，甚至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用量過(guo)少則(ze)交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯(lv)化鋁、甘羥鋁和(he)氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不添加(jia)填充劑的(de)條件下(xia)，三者的(de)交聯(lián)速度依(yi)次降低(di)、強(qiáng)度依次(ci)降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低(di)于甘(gan)羥鋁組(zu)，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊，不(bu)符合臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的應(yīng)用(yong)需求，因此(ci)推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具(ju)有路易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位(wei)形成絡(luò)(luo)合物(wu)，絡(luò)合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離(li)子越不易從(cong)絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝膠(jiao)體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是(shi)勻速完(wan)成的(de)，局部交聯(lián)速(su)度過快會導(dǎo)致(zhi)膏體流(liu)動性變差(cha)，使涂布厚度不(bu)均勻，甚至(zhi)無法涂布。這對(dui)需要快速(su)成型的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑而(er)言無疑(yi)是最大的制劑(ji)困難，實(shí)踐中(zhong)可以通過(guo)調(diào)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝(ning)膠貼(tie)膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸、乳(ru)酸、蘋果酸(suan)和檸(ning)檬酸，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)(lian)速度由快到(dao)慢排序依次(ci)為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降低(di)程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基(ji)與羧基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的(de)情況下，羥基(ji)與羧基個數(shù)比(bi)越大，凝膠基質(zhì)(zhi)彈性下降(jiang)越小［19］。因此(ci)，推薦羥基與(yu)羧基個數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)速度最(zui)快的酒石酸作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低(di)環(huán)境的酸性(xing)，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對這一問(wen)題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可(ke)加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其(qi)與部分游(you)離的(de)鋁離子螯合來(lai)降低(di)反應(yīng)速率，使固(gu)化時間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從而(er)保證充足的涂(tu)布時間(jian)［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其初黏(nian)性、持黏性均(jun)弱于空白基質(zhì)(zhi)，故必要(yao)時需(xu)要額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而(er)，不同種(zhong)類的增(zeng)黏劑(ji)其增黏(nian)效果不同(tong)，如：卡波姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)黏(nian)性呈(cheng)現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨勢［18］；以(yi)聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性(xing)越大，但(dan)用量過大(da)則會導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別(bie)于普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的特征所在，也(ye)是臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的主要制劑(ji)難點(diǎn)(dian)。這意(yi)味著無基質(zhì)(zhi)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在(zai)通用(yong)基質(zhì)處(chu)方的基(ji)礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整，須(xu)快速成(cheng)型，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥(yao)物會(hui)對一次(ci)成型率造(zao)成巨(ju)大影響，其形式(shi)有三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時存(cun)在，3 種形(xing)式均可在結(jié)合(he)臨床需求(qiu)的前提下(xia)應(yīng)用于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏劑(ji)所載藥物會(hui)對其凝膠骨(gu)架的完(wan)整性造(zao)成較大(da)影響，表現(xiàn)為(wei)載藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的黏(nian)彈性稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保(bao)水性也有所降(jiang)低，儲(chu)存中(zhong)易吸水導(dǎo)(dao)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)填(tian)充劑，其(qi)效果與其(qi)他填(tian)充劑無明顯差(cha)異。這提示原生(sheng)藥粉(fen)在實(shí)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔(fu)合一”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作(zuo)為藥(yao)物成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成雙儲庫，即(ji)在第一儲(chu)庫中藥浸(jin)膏的濃度(du)降低后，中藥(yao)細(xì)粉(fen)被制劑(ji)中的水分(fen)提取(qu)出有效(xiao)部位來不(bu)斷彌(mi)補(bǔ)濃度，從而(er)延長藥(yao)物作用時間(jian)［23］。然而，由于(yu)原生藥粉(fen)的吸濕性(xing)，可能會導(dǎo)(dao)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成品中帶(dai)有較多氣泡，引(yin)起皮(pi)膚黏著性和活(huo)動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這可(ke)能會為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)帶來一(yi)定的困難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)雜，其(qi)理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大差(cha)異［20］，對最終(zhong)凝膠貼膏劑成(cheng)型具(ju)有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)與(yu)浸膏間的合理(li)配比對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型有重(zhong)大影響：加(jia)入浸(jin)膏量過多(duo)時，交聯(lián)反應(yīng)(ying)時間較(jiao)長，基質(zhì)成型較(jiao)慢，且(qie)會有少(shao)量的藥液滲出(chu)膜面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條(tiao)件下，為(wei)了滿(man)足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型的需(xu)求，其最大(da)載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的(de)相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在成型過程(cheng)中，浸膏稠度(du)過大可能會導(dǎo)(dao)致分散(san)困難(nan)、結(jié)團(tuán)(tuan)等影(ying)響膏體(ti)含量(liang)均勻性的(de)制劑難(nan)題，可通過適(shi)當(dāng)加入液(ye)體石蠟或提(ti)高甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻(yun)性和延(yan)展性［27］。

由于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過程(cheng)是一個(ge)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)(ying)過程(cheng)，中藥浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對最(zui)終成(cheng)型的影響甚至(zhi)超過載(zai)藥量(liang)、相對密度、稠度(du)等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chu)存過程中，載(zai)有中藥浸膏(gao)的凝(ning)膠貼膏(gao)劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚(ju)力減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難(nan)以揭開防黏層(ceng)等問題，這可能(neng)要?dú)w因于中藥(yao)浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的(de)Al3+、羧基、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料只(zhi)有在(zai)酸性(xing)環(huán)境(jing)下才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏(gao)劑時會添(tian)加一(yi)定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含(han)酸性成分(fen)時，可減少酒石(shi)酸等的(de)添加量(liang)，從而有利于凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型。但過(guo)酸的中藥如酸(suan)棗仁、五味子等(deng)，會導(dǎo)(dao)致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速(su)度過(guo)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影響凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有此類(lei)過酸原料藥(yao)的臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)延長(zhang)熟化時間［28-29］，以滿(man)足臨方制劑(ji)快速成型的要(yao)求。亦可通過添(tian)加螯合(he)劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分(fen)游離(li)的鋁離(li)子螯合(he)，從而降(jiang)低反應(yīng)(ying)速率(lv)，較好解決此(ci)類酸性(xing)中藥原(yuan)料藥的問題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三(san)七等富含(han)皂苷(gan)類成分的中藥(yao)原料藥(yao)時，不同入藥形(xing)式對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型性具有不同(tong)的影(ying)響。當(dāng)(dang)以原生藥粉(fen)入藥(yao)時，因其(qi)吸濕性(xing)、比表(biao)面積大，易(yi)造成膏體的含(han)水量波動(dong)和pH 值變化(hua)，從而影(ying)響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏(gao)入藥(yao)時，皂苷類成分(fen)溶于水后會形(xing)成肥(fei)皂泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而多泡(pao)，不利于(yu)涂布或影響制(zhi)劑的外觀。同(tong)時，皂苷類(lei)成分在(zai)高溫下不穩(wěn)(wen)定，會對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針對這(zhe)種情(qing)況，目(mu)前有(you)效的解決辦(ban)法是加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活性劑，起(qi)到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含(han)脂肪油的中(zhong)藥原(yuan)料藥(yao)時，由于凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶(rong)性較強(qiáng)，在長期(qi)保存過程中會(hui)因油脂(zhi)和膏(gao)體互溶性差而(er)溢出藥液。根據(jù)(ju)目前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚(shang)無通過改變(bian)基質(zhì)處方來改(gai)善這一現(xiàn)象的(de)解決方(fang)案，或可(ke)選用由(you)液體(ti)石蠟(la)與聚(ju)乙烯或脂肪(fang)油與(yu)膠體(ti)硅或(huo)鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gòu)(gou)成的油性(xing)凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)(zhi)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)(shu)對臨方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的交聯(lián)機(jī)(ji)制包括(kuo)交聯(lián)過程中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨架(jia)所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度及(ji)各類成分(fen)在交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)(dian)。簡單依(yi)靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏附力(li)、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項(xiàng)(xiang)目，無法(fa)及時(shi)調(diào)整凝膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝(yi)，因此，可以(yi)引入新的物(wu)性評價(jià)方法，通(tong)過評價(jià)(jia)臨方凝膠貼膏(gao)劑涂(tu)布前膏體(ti)的物理性質(zhì)(zhi)，從而對處方(fang)及工藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)(diao)整。

黏彈性(xing)是高分子(zi)材料的重要特(te)征，凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高分(fen)子材料，其黏彈(dan)性可通過流變(bian)學(xué)測試快速評(ping)價(jià)。流變學(xué)測試(shi)可迅速和精確(que)地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為，通過振(zhen)幅掃(sao)描測(ce)試，評(ping)估基質(zhì)的線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入(ru)儲存模(mo)量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)(fu)模量G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)中間體進(jìn)行(xing)評價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈(dan)性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈(dan)性，并指示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚合(he)物分子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝(ning)膠貼膏(gao)劑的柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測試方法簡(jian)便快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方(fang)及工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的快速制備(bei)。此外，食(shi)品工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子材(cai)料進(jìn)行(xing)評價(jià)，評(ping)價(jià)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于機(jī)(ji)械和流(liu)變學(xué)的(de)物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度、黏(nian)附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝(yi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝包括(kuo)前處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置(zhi)熟化(hua)，每一步都可影(ying)響成品的(de)最終效果。為保(bao)證臨方凝(ning)膠貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制(zhi)備工(gong)藝。

物料(liao)添加順序和禁(jin)忌會(hui)影響膏體(ti)的固化成(cheng)型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混(hun)合均勻水(shui)相、油相，視藥(yao)物的(de)相容性將其混(hun)入水(shui)相或(huo)油相，再(zai)將水相倒入油(you)相，充(chong)分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料(liao)添加順序(xu)利于膏體的(de)攪拌和(he)涂布，無拉絲(si)、氣泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏表(biao)面平整(zheng)光滑、富有(you)彈性、黏性適(shi)中［31］?；旌享?shun)序的(de)禁忌包括：不(bu)能直接混合(he)基質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為(wei)將導(dǎo)(dao)致形(xing)成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形成一(yi)層致密的膜，使(shi)基質(zhì)混(hun)合失?。桓视团c(yu)水不能(neng)同時(shi)加入，否則將(jiang)導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)(zhi)黏性大(da)，基質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)等現(xiàn)象。制備過(guo)程中需控制適(shi)宜的攪拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以(yi)降低膏體(ti)產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣泡(pao)，使成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力過大(da)易造成(cheng)高分子鏈(lian)斷裂(lie)，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足，膏(gao)體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌速度過(guo)慢則凝(ning)膠貼膏(gao)劑不易混(hun)合均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描述(shu)來看(kan)，目前實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備(bei)臨方凝膠貼(tie)膏劑時(shi)，可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物性質(zhì)(zhi)，在此(ci)范圍(wei)內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對膏(gao)劑質(zhì)(zhi)量也有一定(ding)的影響，溫(wen)度高，膏體形變(bian)較快，易于混合(he)，能使膏體中各(ge)組分均勻(yun)分布，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會使(shi)膏體黏性下降(jiang)，故攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同一藥(yao)物處(chu)方，不(bu)同批次間的(de)涂布時間(jian)、晾干時長、蓋膜(mo)時間(jian)等參數(shù)(shu)的不同，都(dou)會導(dǎo)致凝膠貼(tie)膏劑中(zhong)的水(shui)分流(liu)失有(you)差異［20］，因此制(zhi)備臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時，要確保涂(tu)布的各參數(shù)一(yi)致。靜置(zhi)過程中，將背襯(chen)層朝上可以(yi)縮短干(gan)燥時間，并(bing)需要根據(jù)(ju)藥物處(chu)方中(zhong)各成(cheng)分的(de)物化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的(de)熟化(hua)溫度和濕度(du)。推薦在25 ℃左右(you)溫度較低(di)的環(huán)境下(xia)靜置熟(shu)化，這樣(yang)得到(dao)的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較好，膏(gao)面較光(guang)滑，且(qie)使用后無殘留(liu)或殘留較少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫(wen)度可(ke)導(dǎo)致失水過多(duo)，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏(nian)力和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)(xian)象。不同(tong)相對濕度的(de)比較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時間(jian)更短(duan)，但會導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間(jian)干燥程(cheng)度不一致(zhi)的現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境(jing)靜置則膏(gao)體難(nan)以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯(chen)與膏(gao)體難以分(fen)離的(de)現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針對(dui)這一技術(shù)(shu)困難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放(fang)置幾(ji)小時后(hou)再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前，當(dāng)其他(ta)步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊(kuai)時，仍(reng)沒有(you)較好的補(bǔ)救(jiu)措施，需要重新(xin)制備?？v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)致(zhi)藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能是(shi)膏體沒有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼膏劑(ji)切割(ge)的刀具設(shè)計(jì)來(lai)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)多以(yi)原生(sheng)藥粉、浸膏(gao)入藥，制劑原(yuan)料的理化性質(zhì)(zhi)及混合均勻(yun)度是(shi)決定其(qi)成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因素(su)。面對各(ge)種不同(tong)臨床用(yong)途的中藥處方(fang)，需要根據(jù)(ju)藥物的物性(xing)特點(diǎn)(dian)結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)(ji)系列(lie)通用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)量(liang)控制和個性化(hua)給藥(yao)。因此(ci)，在建立原料藥(yao)和輔料的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)庫(ku)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料(liao)理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)量(liang)”三者之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料及工(gong)藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快(kuai)速成型且(qie)具有(you)高載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方(fang)多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型(xing)機(jī)械制備都(dou)無法(fa)*契合其需求(qiu)。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dong)化程度低，故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自動化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但(dan)具體問(wen)題體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存在氣泡(pao)、藥膏涂布(bu)不均勻、縱切時(shi)膏體溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大(da)大制約臨方外(wai)用制劑的發(fā)(fa)展，故可將自主(zhu)研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)備(bei)雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制備效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為半(ban)固體制劑，其(qi)含水量高(gao)，加載藥物后(hou)容易發(fā)(fa)生霉(mei)變，添加適量(liang)的抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈要求等(deng)手段可保(bao)證大(da)部分臨方外(wai)用制劑的(de)用藥(yao)安全(quan)需求。目前，臨方(fang)制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合(he)臨方制劑的特(te)點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠貼膏劑(ji)作為一種(zhong)新型(xing)制劑，具有載(zai)藥量高、使用方(fang)便、藥(yao)效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合中醫(yī)藥(yao)臨床診療需(xu)求。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)開發(fā)還處(chu)于初級階(jie)段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對原料藥(yao)理化(hua)性質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系(xi)統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇適(shi)宜的(de)輔料種類和(he)規(guī)格，確定普(pu)適性(xing)處方及工(gong)藝，研(yan)發(fā)小型自動化(hua)設(shè)備。在提升(sheng)凝膠貼膏劑的(de)制備(bei)工藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)大該(gai)制劑的(de)臨床應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨方(fang)制劑(ji)技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍(long)，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上(shang)海中醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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