臨方制劑是(shi)指針(zhen)對依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥(yao)物性能(neng)所開具的(de)臨時調配(pei)處方，按照患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑(ji)包括散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏(xun)劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局(ju)部疾病，如(ru)肛瘺術后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等(deng)，同時，在防治(zhi)肺科疾(ji)病如哮喘［5］、過(guo)敏性鼻炎［6］等(deng)方面(mian)亦有顯著效(xiao)果，此(ci)外，還對(dui)關節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著療(liao)效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及(ji)外用(yong)散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥量小(xiao)、生物利(li)用度低、污(wu)染衣物等缺(que)陷，且(qie)手工(gong)制備(bei)劑量不精(jing)確、工(gong)藝粗放，無法(fa)滿足高(gao)質量臨方制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑，是(shi)以水溶(rong)性高分子(zi)材料為主(zhu)要基質(zhi)，加入藥物，涂(tu)布于無紡布上(shang)，制成的外(wai)用制劑。目(mu)前，在(zai)中藥新(xin)藥開發(fā)中，已(yi)有多種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑(ji)被成功改進(jin)為凝(ning)膠貼膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼(tie)膏劑可(ke)容納(na)中藥(yao)粉末(mo)及提取(qu)物，且具有制(zhi)備工藝相(xiang)對簡單、生產(chan)周期短等優(yōu)(you)點，有望成為中(zhong)藥臨方制劑(ji)的候選劑型(xing)。

本文從臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)(fa)，探索中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的發(fā)(fa)展方向，總結(jie)歸納中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制(zhi)劑技術現(xiàn)狀、劑(ji)型特(te)點、成型(xing)關鍵影響(xiang)因素及影響規(guī)(gui)律，以期(qi)通過對中藥制(zhi)劑原料物理(li)性質的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋(xun)中藥外用臨(lin)方制劑的(de)開發(fā)思路(lu)，形成成(cheng)型率高、制備簡(jian)單、一次成型(xing)周期(qi)短、具有(you)普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質處方及(ji)工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方(fang)制劑的

實際應用中(zhong)，丸劑、散劑、膏(gao)劑應用最多，顆(ke)粒劑、膠(jiao)囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷(fu)散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等(deng)僅有少(shao)量文獻(xian)報道(dao)。從文(wen)獻報道(dao)來看(kan)，臨方外用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有限，工(gong)藝較為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報道(dao)，由于多種原(yuan)因，多(duo)年來中藥臨(lin)方調配主(zhu)要被應(ying)用于內服中藥(yao)方面(mian)；而對于(yu)外用中(zhong)藥，尤其對(dui)于皮膚病外(wai)用中藥的(de)臨方調配，遠(yuan)未受到重視。實(shi)際上(shang)，由于皮(pi)膚病發(fā)于體(ti)表，在治療中外(wai)用中(zhong)藥發(fā)揮著非常(chang)重要的作用，如(ru)皮膚(fu)病中的皮疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激、過(guo)敏等）的影(ying)響下，這些(xie)皮疹在不斷變(bian)化，特別需要(yao)對外用中藥(yao)進行(xing)臨方(fang)調配，以適應臨(lin)床中不斷變化(hua)的情況，從(cong)而達(da)到不斷提高(gao)療效(xiao)的目的。因此，臨(lin)方外用制(zhi)劑也應受到(dao)重視(shi)。遺憾的是，可(ke)能由于技術及(ji)設備開發(fā)水平(ping)的限(xian)制，相對于口(kou)服制劑(ji)，臨方外用(yong)制劑的應用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制劑(ji)與中(zhong)成藥(yao)外用制劑的根(gen)本區(qū)(qu)別在于其(qi)能滿足患(huan)者個性化需(xu)求，達到(dao)“一人一方(fang)一劑(ji)”的要(yao)求。在具體制劑(ji)過程中，必(bi)須滿足以下(xia)幾個(ge)要求：①小批量生(sheng)產，一(yi)般為7 d 或(huo)14 d 的處方用(yong)量，遠低(di)于大生產kg 級用(yong)量；②需要一次(ci)成型，因(yin)每位患者的(de)處方藥味不(bu)盡相同，物料的(de)理化性質不(bu)一，需操作(zuo)者快速(su)判斷(duan)物料的特性，快(kuai)速正(zheng)確調整(zheng)工藝(yi)參數(shù)，一次(ci)成型(xing)，沒有大(da)規(guī)模生產的試(shi)生產環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期(qi)必須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時間(jian)。

基于以上(shang)的要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑(ji)劑型無法(fa)滿足，且存在一(yi)系列問題(ti)，主要體現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個方面(mian)：①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物、生物利用(yong)度低、載藥量(liang)低的缺(que)點，患者使用(yong)的順(shun)應性不(bu)佳，如糊劑、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問題，主要(yao)涉及(ji)黑膏藥、藥油等(deng)，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反應為(wei)主，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹(zhen)、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)(xian)呼吸(xi)困難或過敏性(xing)休克等，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神(shen)經系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應的報道(dao)；③部分劑型工藝(yi)復雜，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的(de)制備涉及(ji)5 個耗時較(jiao)長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(ying)對患者的病情(qing)變化，不(bu)符合臨方(fang)制劑快(kuai)速響應(ying)患者需(xu)求的本(ben)質要求。因此，并(bing)非適用于成藥(yao)的外用(yong)劑型都適宜開(kai)發(fā)為臨方外用(yong)制劑(ji)。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載藥(yao)量大、保濕(shi)透氣性好；皮(pi)膚相容性(xing)好，能(neng)水合角(jiao)質層，促進藥(yao)物透過，提高(gao)生物利(li)用度；可反復揭(jie)貼，對衣物污(wu)染少，給藥量(liang)可控。同時，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制(zhi)劑質量的關鍵(jian)因素基本(ben)清晰，有條件形(xing)成通用處方(fang)，通過簡單的制(zhi)備工藝及(ji)較短的加工(gong)周期來獲(huo)得，可解決目(mu)前中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存問題(ti)，是中(zhong)藥臨方(fang)外用制劑的(de)適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)制備(bei)的關(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑(ji)分為(wei)3 層，即背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防黏層(ceng)。背襯(chen)層和防黏(nian)層起載體和保(bao)護膏(gao)體的作(zuo)用，而(er)膏體(ti)層為水(shui)溶性高分子(zi)骨架結構，由(you)基質(zhi)和藥(yao)物組成，在使用(yong)過程中(zhong)產生(sheng)黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密貼合(he)，是凝(ning)膠貼膏劑(ji)的主要組成(cheng)部分。根據(jù)原(yuan)料藥(yao)性質對基質的(de)配方、比(bi)例進行調整是(shi)通用處(chu)方研(yan)究的核(he)心，對凝膠貼膏(gao)劑基質的成(cheng)型起關鍵(jian)影響。目前，對(dui)中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研(yan)究較少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質研(yan)究上尋找(zhao)規(guī)律，以(yi)指導中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通(tong)用處方的研究(jiu)。

2.1 基質對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的輔(fu)料組成包(bao)括基(ji)質材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)(lian)調節(jié)(jie)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性質可(ke)增加(jia)增黏劑(ji)、螯合劑、促透(tou)劑等。通用處方(fang)基質的配方(fang)、比例選擇應(ying)以生產(chan)的順(shun)利進行及(ji)制劑(ji)具有良(liang)好的黏(nian)著力、含水量和(he)機械強度為(wei)導向。此外，為響(xiang)應臨(lin)方制劑快速成(cheng)型的(de)需求，交聯(lián)速(su)度應比普通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhi)材料包(bao)括聚(ju)丙烯(xi)酸鈉、聚(ju)乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等(deng)，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是(shi)中藥凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質材料(liao)，其操作性更好(hao)，分子結(jie)構為大分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基交(jiao)聯(lián)劑結合(he)形成立(li)體網(wǎng)狀(zhuang)結構(gou)，具有載(zai)藥作用，推薦(jian)其作為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通(tong)用處(chu)方的(de)基質(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸(suan)鈉作為基質(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過多時(shi)，膏體可能(neng)交聯(lián)過度(du)，黏性(xing)會顯著(zhu)降低甚至(zhi)沒有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內聚(ju)力不夠，易導致(zhi)揭貼后有殘(can)留。同一(yi)種類交(jiao)聯(lián)材料的不(bu)同型(xing)號也會(hui)對基質成型(xing)造成影響(xiang)，通過(guo)比較(jiao)聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類(lei)不同分子量的(de)基質材料可知(zhi)，羧基含(han)量更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性更高(gao)［16］，但同時更容易(yi)導致局部(bu)交聯(lián)過快、交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jie)團現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要(yao)適用于(yu)更多種類、不同(tong)物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建議選用(yong)固化速度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的基質材料(liao)。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質材(cai)料中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)型(xing)基質［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用(yong)量增(zeng)加，交(jiao)聯(lián)作用(yong)增強(qiang)，膏體內聚力(li)和初(chu)黏力均增大，但(dan)交聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dao)致交(jiao)聯(lián)過度，使(shi)內聚力(li)過大，膏體黏附(fu)性降低(di)，甚至無黏(nian)性，而(er)交聯(lián)劑用量過(guo)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內聚(ju)力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫(qing)氧化鋁(lv)3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jin)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑的(de)條件下，三者(zhe)的交聯(lián)速(su)度依(yi)次降低、強(qiang)度依次降(jiang)低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和氯(lv)化鋁組基質(zhi)的均勻性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhi)偶有(you)結塊，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應用需求(qiu)，因此(ci)推薦選(xuan)用甘羥(qiang)鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸的(de)行為特征(zheng)，易與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡合(he)物，絡合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子(zi)越不(bu)易從絡(luo)合物中解離出(chu)來，凝膠體系的(de)交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說明凝(ning)膠基(ji)質的交聯(lián)反應(ying)不是勻(yun)速完成的，局部(bu)交聯(lián)速度過(guo)快會導(dao)致膏體流動性(xing)變差(cha)，使涂布厚(hou)度不均勻(yun)，甚至無法涂(tu)布。這對需要快(kuai)速成型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑而(er)言無疑是最大(da)的制劑困難，實(shi)踐中可(ke)以通過調(diao)節(jié)體系的(de)pH 值起到調節(jié)(jie)交聯(lián)的作用(yong)。目前(qian)，凝膠貼膏(gao)劑常(chang)用的pH 值調(diao)節(jié)劑有酒(jiu)石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬(meng)酸，對應的交(jiao)聯(lián)速度(du)由快到慢排序(xu)依次為(wei)酒石酸>乳酸>蘋(ping)果酸>檸(ning)檬酸［19］。加(jia)入調節(jié)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質的彈性，彈性(xing)降低程度與調(diao)節(jié)劑(ji)化學結構中(zhong)羥基(ji)與羧基(ji)的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關。在比(bi)值不(bu)等的情況下，羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比(bi)越大，凝(ning)膠基質彈性下(xia)降越(yue)?。?9］。因此(ci)，推薦羥基與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交(jiao)聯(lián)速(su)度最(zui)快的(de)酒石酸(suan)作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)調節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應速度(du)。針對這一問(wen)題，除了(le)調整基質(zhi)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑乙(yi)二胺四乙(yi)酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離的(de)鋁離子螯合(he)來降(jiang)低反應(ying)速率(lv)，使固化時間(jian)與生(sheng)產工藝相適(shi)應，從而保證(zheng)充足的涂布(bu)時間［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后的基(ji)質，其初黏(nian)性、持黏性(xing)均弱于空白基(ji)質，故必要時(shi)需要(yao)額外添(tian)加增黏劑。然(ran)而，不(bu)同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效(xiao)果不(bu)同，如：卡波姆(mu)作增黏劑的基(ji)質黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的(de)增加而(er)先增加后減(jian)小的趨勢［18］；以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量過大(da)則會導致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響(xiang)

原料藥的復(fu)雜性(xing)是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝(ning)膠貼膏劑(ji)的特征所(suo)在，也是臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)主要制劑難點(dian)。這意味著無(wu)基質處方篩選(xuan)的預實驗(yan)在通用基(ji)質處方的基礎(chu)上僅能作較(jiao)小調整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次成型(xing)率高(gao)。所載藥物會對(dui)一次成型(xing)率造成巨大影(ying)響，其形(xing)式有(you)三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shi)存在，3 種(zhong)形式均可在(zai)結合臨床需(xu)求的前(qian)提下應用于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所(suo)載藥物會對(dui)其凝(ning)膠骨架的完整(zheng)性造(zao)成較大(da)影響(xiang)，表現(xiàn)(xian)為載藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)黏彈性(xing)稍遜(xun)于空白基質(zhi)，保水性也有(you)所降低，儲(chu)存中易吸(xi)水導致黏度(du)降低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基(ji)質填充劑，其(qi)效果與(yu)其他填充劑無(wu)明顯差異。這(zhe)提示原生藥粉(fen)在實際運用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可作(zuo)為藥物成分與(yu)中藥浸膏形(xing)成雙儲(chu)庫，即在(zai)第一儲庫(ku)中藥浸(jin)膏的濃度降低(di)后，中藥細粉被(bei)制劑(ji)中的水分提取(qu)出有效(xiao)部位來不斷(duan)彌補濃度，從(cong)而延長藥(yao)物作用時間［23］。然(ran)而，由于原生(sheng)藥粉的(de)吸濕性，可能(neng)會導致載有中(zhong)藥細粉的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)品中帶有較多(duo)氣泡，引起(qi)皮膚黏(nian)著性和活動關(guan)節(jié)追(zhui)隨性(xing)不佳［24］，這可(ke)能會(hui)為臨方凝(ning)膠貼膏劑實(shi)際應用帶(dai)來一定的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成分復(fu)雜，其理化(hua)性質（如極性(xing)、溶解性(xing)、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對(dui)最終凝膠貼(tie)膏劑成型具(ju)有重(zhong)要影(ying)響。首先，基(ji)質與浸(jin)膏間的合理配(pei)比對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的成型(xing)有重大影(ying)響：加入(ru)浸膏量過多(duo)時，交(jiao)聯(lián)反應時間較(jiao)長，基質成(cheng)型較(jiao)慢，且(qie)會有(you)少量(liang)的藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最終(zhong)產品的成(cheng)型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型的(de)條件下，為了(le)滿足臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)快速成型的(de)需求(qiu)，其最大(da)載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相(xiang)對密度應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時的凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性良好，可(ke)分散均(jun)勻［26］。在(zai)成型過程中(zhong)，浸膏稠度(du)過大可能(neng)會導致分(fen)散困難(nan)、結團(tuan)等影響膏體含(han)量均(jun)勻性的制(zhi)劑難題，可通過(guo)適當加入(ru)液體(ti)石蠟(la)或提高甘油含(han)量，從(cong)而降低涂布黏(nian)稠度，保障膏體(ti)的均勻性和(he)延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程(cheng)是一(yi)個持續(xù)(xu)的化學反應(ying)過程，中藥浸膏(gao)的化學(xue)性質對(dui)最終成(cheng)型的影(ying)響甚至超過載(zai)藥量、相對(dui)密度(du)、稠度等物理(li)性質。在儲存過(guo)程中，載有中藥(yao)浸膏的凝(ning)膠貼膏劑(ji)會出現(xiàn)因內(nei)聚力減小或膏(gao)體黏性變(bian)大而難以揭開(kai)防黏層等問題(ti)，這可能要歸(gui)因于中藥(yao)浸膏(gao)與空(kong)白基質中(zhong)的Al3+、羧基、螯合(he)劑EDTA 等(deng)產生了(le)反應［20］。由于(yu)凝膠骨架材料(liao)只有在(zai)酸性環(huán)境下(xia)才會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應［19］，故而(er)制備凝膠貼(tie)膏劑時(shi)會添加(jia)一定(ding)量的酒石(shi)酸等(deng)調節(jié)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當原(yuan)料藥(yao)含酸(suan)性成分時，可(ke)減少酒石酸等(deng)的添加量，從(cong)而有利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型。但過酸(suan)的中藥如酸(suan)棗仁、五味子(zi)等，會導(dao)致體系pH 值(zhi)偏低，基質交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快，進而出(chu)現(xiàn)局部交聯(lián)(lian)不均勻的現(xiàn)(xian)象，影(ying)響凝膠貼膏(gao)劑的剝(bo)離強度［19］。因此，處(chu)方中含有(you)此類過酸原料(liao)藥的臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑應視(shi)情況(kuang)調整(zheng)干燥(zao)熟化溫度，適(shi)當延(yan)長熟(shu)化時間(jian)［28-29］，以滿足臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的要(yao)求。亦可通過添(tian)加螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合，從而降(jiang)低反應速(su)率，較(jiao)好解決此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的問(wen)題。

當處方中(zhong)有人參(can)、三七等富含皂(zao)苷類成分的中(zhong)藥原(yuan)料藥時，不同入(ru)藥形式對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)性具有不(bu)同的(de)影響。當(dang)以原生藥粉(fen)入藥時，因(yin)其吸(xi)濕性、比表(biao)面積(ji)大，易(yi)造成膏體的含(han)水量(liang)波動和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影響膏體(ti)黏性［30］；以浸膏入(ru)藥時，皂苷類(lei)成分溶于水(shui)后會形成肥皂(zao)泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼膏(gao)劑基質(zhi)蓬松而(er)多泡，不(bu)利于涂布(bu)或影響制(zhi)劑的外(wai)觀。同時，皂苷(gan)類成分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針對這種(zhong)情況，目前(qian)有效(xiao)的解決辦(ban)法是加入適量(liang)氮酮或(huo)表面活性劑(ji)，起到(dao)消泡作(zuo)用［31］。

當處(chu)方中有富含(han)脂肪(fang)油的中藥原(yuan)料藥(yao)時，由于(yu)凝膠貼膏劑基(ji)質的(de)水溶(rong)性較強，在長(zhang)期保存過程(cheng)中會因(yin)油脂和膏(gao)體互溶性差而(er)溢出藥液(ye)。根據(jù)目前(qian)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhi)研究，尚無(wu)通過改變基質(zhi)處方來(lai)改善這一現(xiàn)(xian)象的解決方案(an)，或可選(xuan)用由液體(ti)石蠟(la)與聚(ju)乙烯或(huo)脂肪油(you)與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gou)成的(de)油性凝(ning)膠基質作為(wei)基質(zhi)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)機制包(bao)括交聯(lián)(lian)過程中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架所形成絡(luo)合物的(de)穩(wěn)定性(xing)、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)(lian)程度及(ji)各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特點。簡單依(yi)靠《藥典(dian)》中所規(guī)(gui)定的包括(kuo)含膏量、賦形(xing)性、黏附力、含(han)量均勻度在內(nei)的檢測項(xiang)目，無法及時調(diao)整凝膠貼膏(gao)劑的制備處(chu)方及工藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性評價(jia)方法，通過評(ping)價臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布(bu)前膏體(ti)的物理性質，從(cong)而對處方及(ji)工藝做(zuo)出合理的調整(zheng)。

黏彈性(xing)是高分子(zi)材料的重要(yao)特征，凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質作為一種(zhong)高分子材料，其(qi)黏彈性(xing)可通過流變學(xue)測試快速評價(jia)。流變學測(ce)試可迅速和(he)精確地反(fan)映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhi)的內部行為，通(tong)過振幅掃(sao)描測試，評估(gu)基質(zhi)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲存模(mo)量G′、損耗模量G″、復(fu)模量G*和(he)阻尼(ni)因子tanδ 等流(liu)變學指標對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)彈性和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其(qi)整體(ti)黏彈性，并指(zhi)示凝膠強度(du)及其聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指(zhi)示是否(fou)交聯(lián)及凝膠貼(tie)膏劑(ji)的柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測試(shi)方法(fa)簡便快速(su)，且能根據(jù)參數(shù)(shu)快速(su)調整處方(fang)及工藝，有利(li)于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的快速制備(bei)。此外，食(shi)品工(gong)程中常用質構(gou)儀對(dui)高分(fen)子材(cai)料進(jin)行評價，評價所(suo)得的(de)質構特(te)性屬于機械(xie)和流變學的(de)物理性(xing)質，對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)物性評價有一(yi)定指導意義，可(ke)借鑒的質(zhi)構參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的制(zhi)備工藝(yi)包括前處理(li)、混合、涂布、靜(jing)置熟化，每一步(bu)都可影響(xiang)成品(pin)的最終效果。為(wei)保證(zheng)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應確定(ding)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的通用處(chu)方，還應設立標(biao)準化(hua)的制備工(gong)藝。

物料添加(jia)順序和(he)禁忌會影響膏(gao)體的固化成型(xing)。制備中，應分別(bie)混合(he)均勻水(shui)相、油相，視藥物(wu)的相容(rong)性將其(qi)混入水相或(huo)油相，再(zai)將水相(xiang)倒入油相(xiang)，充分攪拌(ban)均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料(liao)添加順序利于(yu)膏體的攪(jiao)拌和涂(tu)布，無拉絲(si)、氣泡少(shao)則制(zhi)得的凝膠貼(tie)膏表面平(ping)整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適(shi)中［31］。混合順序的(de)禁忌(ji)包括：不(bu)能直接混合(he)基質材(cai)料與水，這一行(xing)為將導致形成(cheng)團塊，基質材料(liao)外出形成一(yi)層致密(mi)的膜，使基質混(hun)合失??；甘油與(yu)水不能同時(shi)加入，否(fou)則將(jiang)導致(zhi)不溶團(tuan)塊的產生［20］。由(you)于基質黏性(xing)大，基質混(hun)合后極(ji)易產(chan)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過程(cheng)中需控制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度、攪(jiao)拌時間，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方向(xiang)，以降低(di)膏體產生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度過快易產(chan)生大氣(qi)泡，使(shi)成品外觀均(jun)一性(xing)不佳，剪切(qie)力過(guo)大易造(zao)成高分子(zi)鏈斷裂，使機械(xie)強度不足，膏(gao)體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌速(su)度過慢則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不(bu)易混合均(jun)勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xian)描述(shu)來看，目(mu)前實(shi)驗室等(deng)小規(guī)模制(zhi)備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時，可將攪拌速(su)度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥量(liang)和藥物性(xing)質，在此范圍內(nei)做出調整［35］。攪拌(ban)溫度對膏劑(ji)質量也有(you)一定(ding)的影響，溫度高(gao)，膏體形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中(zhong)各組(zu)分均(jun)勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太高又會(hui)使膏體黏(nian)性下降，故(gu)攪拌溫度(du)應控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批(pi)次間的涂布時(shi)間、晾(liang)干時長、蓋膜時(shi)間等參數(shù)(shu)的不同，都(dou)會導致凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)的水(shui)分流(liu)失有差異［20］，因此(ci)制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shi)，要確(que)保涂布的各參(can)數(shù)一致。靜(jing)置過程中，將背(bei)襯層(ceng)朝上可以縮(suo)短干燥時間(jian)，并需要根(gen)據(jù)藥物處方(fang)中各成分的(de)物化性質調整(zheng)適宜的(de)熟化溫度(du)和濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫(wen)度較低的(de)環(huán)境下靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏力較好(hao)，膏面較光(guang)滑，且使(shi)用后無(wu)殘留或(huo)殘留(liu)較少［34］，過(guo)高的(de)熟化溫度(du)可導致(zhi)失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初(chu)黏力和持黏力(li)降低的現(xiàn)(xian)象。不(bu)同相對濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的(de)靜置時間更(geng)短，但會導致膏(gao)體邊(bian)緣與中間(jian)干燥程度不一(yi)致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏(gao)體難以(yi)成型，易出現(xiàn)(xian)膏面爛(lan)面、蓋(gai)襯與(yu)膏體難以分離(li)的現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時易產生(sheng)團塊，針對這(zhe)一技術困難，李(li)慧敏等(deng)［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小(xiao)時后(hou)再進行攪拌(ban)可以混合均勻(yun)。目前(qian)，當其他步驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團塊(kuai)時，仍沒有(you)較好的(de)補救措施(shi)，需要重新(xin)制備?？v切凝(ning)膠貼膏劑(ji)時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象，導(dao)致藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀，其(qi)原因可(ke)能是(shi)膏體沒有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調整(zheng)基質處方或(huo)成型凝(ning)膠貼膏劑(ji)切割的(de)刀具設計來(lai)解決［30］。

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3 小結與展望

中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑多以原生(sheng)藥粉、浸(jin)膏入藥(yao)，制劑原(yuan)料的理化性質(zhi)及混合均勻度(du)是決定其(qi)成型工藝成功(gong)的兩大關鍵(jian)因素。面(mian)對各種(zhong)不同臨床用(yong)途的(de)中藥(yao)處方，需(xu)要根據(jù)(ju)藥物的(de)物性特點結(jie)合制劑(ji)基質性質(zhi)設計(ji)系列通用(yong)基質處(chu)方，以方便(bian)質量控制和(he)個性(xing)化給藥(yao)。因此，在建立(li)原料藥和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)庫的(de)基礎(chu)上，應(ying)探討“原料(liao)理化性質-成型(xing)工藝-制(zhi)劑質量”三(san)者之間的相(xiang)關性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信(xin)息調整(zheng)輔料(liao)及工(gong)藝參數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需預實(shi)驗、快速(su)成型(xing)且具有高載(zai)藥量的目(mu)標。

臨方制劑意味(wei)著方多量少(shao)，手工制備和大(da)型機械制備都(dou)無法*契合(he)其需求(qiu)。目前標準化(hua)生產設備自動(dong)化程度低，故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產設備(bei)，但具體問題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在(zai)氣泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱(zong)切時膏體溢出(chu)、藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biao)準化生產設備(bei)將大(da)大制約臨方(fang)外用制劑的發(fā)(fa)展，故(gu)可將自(zi)主研發(fā)核心設(she)備、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型設(she)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)小(xiao)規(guī)模(mo)的機械化生產(chan)，從而提高(gao)制備效率，保(bao)證質量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為(wei)半固體(ti)制劑，其含水(shui)量高，加載藥物(wu)后容易發(fā)生霉(mei)變，添加適量的(de)抑菌劑(ji)、制劑環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈要(yao)求等手段可保(bao)證大(da)部分臨方外用(yong)制劑的用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制劑(ji)都缺乏相應(ying)的生產規(guī)(gui)范和質(zhi)量標準(zhun)，應當參考現(xiàn)(xian)行中成藥制(zhi)劑的生產規(guī)(gui)范，結合(he)臨方制劑(ji)的特點，建立中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的生產規(guī)(gui)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種(zhong)新型制劑(ji)，具有載藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久(jiu)等優(yōu)點，符(fu)合中(zhong)醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目前(qian)，中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開發(fā)還(hai)處于初級階(jie)段，開發(fā)(fa)時應注重對原(yuan)料藥理化(hua)性質(zhi)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與(yu)分析(xi)，選擇適宜的輔(fu)料種類和(he)規(guī)格(ge)，確定普適(shi)性處方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動(dong)化設備。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備工藝與質(zhi)量的同(tong)時，進一步擴(kuo)大該制劑的臨(lin)床應用領(ling)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技術(shu)發(fā)展(zhan)。

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資料來(lai)源：項金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xue)學報。2022年(nian)。

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