臨方制劑是(shi)指針對依據(jù)(ju)辨證(zheng)治療需要(yao)和藥(yao)物性能所開(kai)具的臨時調(diào)配(pei)處方，按照患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用制劑(ji)包括散劑(ji)、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑等(deng)多種劑型(xing)，可用于治療(liao)局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病(bing)潰瘍(yang)足［2］、銀屑病［3］、濕(shi)疹［4］等，同時，在防(fang)治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方(fang)面亦有顯(xian)著效果(guo)，此外(wai)，還對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑(ji)、黑膏藥及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)(tong)外用(yong)制劑(ji)存在載(zai)藥量小(xiao)、生物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺陷(xian)，且手(shou)工制備劑量不(bu)精確、工(gong)藝粗(cu)放，無法滿足高(gao)質(zhì)量臨方(fang)制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水(shui)溶性高(gao)分子材料為(wei)主要基(ji)質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡布(bu)上，制(zhi)成的外用(yong)制劑(ji)。目前，在中(zhong)藥新藥開(kai)發(fā)中(zhong)，已有多種(zhong)外用中(zhong)藥劑型如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被(bei)成功改進(jìn)為(wei)凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑(ji)可容納中藥粉(fen)末及提取物(wu)，且具有制備工(gong)藝相對簡單、生(sheng)產(chǎn)周期短等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中藥(yao)臨方制(zhi)劑的(de)候選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探(tan)索中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)發(fā)展方向(xiang)，總結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型特(te)點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響(xiang)因素及影(ying)響規(guī)律，以期(qi)通過對中藥(yao)制劑原(yuan)料物理性質(zhì)(zhi)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中(zhong)藥外用臨方制(zhi)劑的開發(fā)思路(lu)，形成成型率高(gao)、制備簡單、一(yi)次成型周期(qi)短、具有普適(shi)性的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆粒(li)劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿劑(ji)［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷(fu)散、外用膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量(liang)文獻(xiàn)報道(dao)。從文(wen)獻(xiàn)報道來看，臨(lin)方外用制劑(ji)研究所(suo)占比(bi)例有(you)限，工(gong)藝較為(wei)簡單［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報道，由于多種(zhong)原因，多年來中(zhong)藥臨方調(diào)配(pei)主要(yao)被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面；而對(dui)于外用中藥(yao)，尤其(qi)對于皮膚病外(wai)用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重(zhong)視。實(shí)際上，由于(yu)皮膚病發(fā)于體(ti)表，在治療(liao)中外用(yong)中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要(yao)的作(zuo)用，如皮膚病中(zhong)的皮疹(zhen)類型眾多，并(bing)且在多種(zhong)因素（包括發(fā)(fa)病部位(wei)、季節(jié)、性別、年(nian)齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影響下(xia)，這些(xie)皮疹在(zai)不斷變化，特(te)別需要對外用(yong)中藥(yao)進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中不斷變(bian)化的情況，從而(er)達(dá)到不斷(duan)提高(gao)療效的(de)目的。因(yin)此，臨方外用(yong)制劑也應(yīng)(ying)受到重視(shi)。遺憾的是，可(ke)能由于(yu)技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對于口服制劑(ji)，臨方外(wai)用制劑的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑的(de)發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成藥(yao)外用制(zhi)劑的根本(ben)區(qū)別在于(yu)其能滿足(zu)患者個性(xing)化需求(qiu)，達(dá)到“一(yi)人一方一劑”的(de)要求。在具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以(yi)下幾個要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)，一(yi)般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一(yi)次成(cheng)型，因每位患者(zhe)的處方(fang)藥味(wei)不盡(jin)相同，物料的(de)理化性質(zhì)(zhi)不一(yi)，需操(cao)作者(zhe)快速判(pan)斷物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參(can)數(shù)，一次成型(xing)，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shi)間。

基于以(yi)上的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨(lin)方外用(yong)制劑(ji)劑型無法滿(man)足，且存在一(yi)系列(lie)問題(ti)，主要體現(xiàn)(xian)在以下幾個(ge)方面：①普遍存在(zai)易沾污衣物、生(sheng)物利用度低、載(zai)藥量低(di)的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的順應(yīng)性(xing)不佳，如糊劑、油(you)膏等(deng)；②存在皮膚安全(quan)性問題，主要(yao)涉及黑(hei)膏藥、藥(yao)油等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹(zhen)、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過敏性休克(ke)等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)的(de)報道；③部分劑型(xing)工藝復(fù)雜(za)，加工周期(qi)長，如膏(gao)藥的制備涉(she)及5 個耗(hao)時較(jiao)長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d，無法(fa)快速(su)應(yīng)對(dui)患者的(de)病情變化(hua)，不符合臨方(fang)制劑快(kuai)速響應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)要(yao)求。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開(kai)發(fā)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而，凝膠貼(tie)膏劑載(zai)藥量大、保濕(shi)透氣性好；皮膚(fu)相容性好，能水(shui)合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物透(tou)過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼，對(dui)衣物污染少(shao)，給藥量(liang)可控。同時(shi)，凝膠貼(tie)膏劑(ji)的一次成(cheng)型性和影響制(zhi)劑質(zhì)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用處(chu)方，通過簡(jian)單的(de)制備(bei)工藝及較短(duan)的加工周期來(lai)獲得，可解決(jue)目前中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)現(xiàn)存(cun)問題，是中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏(gao)劑分為3 層，即(ji)背襯層、膏(gao)體層和防(fang)黏層。背襯層和(he)防黏層起載(zai)體和保護(hù)膏體(ti)的作用，而(er)膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物組(zu)成，在使(shi)用過程(cheng)中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠貼膏劑(ji)的主(zhu)要組成部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方(fang)研究的(de)核心，對(dui)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影響(xiang)。目前(qian)，對中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的輔料組成(cheng)包括(kuo)基質(zhì)材(cai)料、交(jiao)聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥的(de)理化性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑(ji)、螯合(he)劑、促透(tou)劑等。通用處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例選(xuan)擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順利進(jìn)(jin)行及制(zhi)劑具有良好(hao)的黏著(zhe)力、含水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為導(dǎo)(dao)向。此(ci)外，為響應(yīng)(ying)臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需求，交(jiao)聯(lián)速度(du)應(yīng)比普(pu)通凝(ning)膠貼膏劑更快(kuai)。

凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖(tang)、卡波(bo)姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其(qi)操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大(da)分子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥(qiang)基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推薦(jian)其作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用處方的(de)基質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基質(zhì)的凝(ning)膠貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量(liang)過多(duo)時，膏體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏性會(hui)顯著(zhu)降低甚(shen)至沒有黏性；若(ruo)用量不(bu)足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)致(zhi)揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型號(hao)也會對基質(zhì)(zhi)成型造成(cheng)影響，通(tong)過比較聚丙(bing)烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不同(tong)分子(zi)量的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基(ji)含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速(su)度更快，黏(nian)性更高［16］，但同時(shi)更容易導(dǎo)致局(ju)部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更(geng)多種類、不(bu)同物性原(yuan)料藥的(de)需求，故建議(yi)選用固化(hua)速度適(shi)中的(de)NP-700 作為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中的(de)羧基(ji)、羥基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量(liang)增加(jia)，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和(he)初黏(nian)力均增大(da)，但交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏體(ti)黏附性降低(di)，甚至無(wu)黏性，而交聯(lián)劑(ji)用量過少則(ze)交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁(lv)3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添(tian)加填(tian)充劑(ji)的條(tiao)件下，三者的交(jiao)聯(lián)速度依(yi)次降低、強(qiáng)(qiang)度依次降低，且(qie)氫氧(yang)化鋁(lv)組和(he)氯化(hua)鋁組基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低于(yu)甘羥鋁組，表現(xiàn)(xian)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)塊，不(bu)符合(he)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需求(qiu)，因此推(tui)薦選(xuan)用甘羥(qiang)鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的行(xing)為特征，易與(yu)中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位形成(cheng)絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定(ding)，鋁離(li)子越不易從(cong)絡(luò)合物中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速度(du)越慢。這說明(ming)凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是(shi)勻速完成(cheng)的，局部交聯(lián)速(su)度過(guo)快會(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體流動性(xing)變差，使涂布(bu)厚度不均勻，甚(shen)至無(wu)法涂布。這(zhe)對需要快速成(cheng)型的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)而言無疑是(shi)最大的制(zhi)劑困難(nan)，實(shí)踐中可以通(tong)過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸(ning)檬酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由(you)快到慢排(pai)序依次(ci)為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果(guo)酸>檸(ning)檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑會(hui)降低(di)凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降低程(cheng)度與調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基(ji)與羧基(ji)的個數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不(bu)等的情(qing)況下，羥基與(yu)羧基個(ge)數(shù)比(bi)越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性(xing)下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸(suan)作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針(zhen)對這一問題(ti)，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑乙二(er)胺四乙酸（EDTA），通過(guo)其與部分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來(lai)降低反應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時間(jian)與生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)，從(cong)而保證充足的(de)涂布時間(jian)［20-21］。加入中藥(yao)浸膏(gao)后的基質(zhì)，其(qi)初黏性、持(chi)黏性均弱(ruo)于空白基質(zhì)，故(gu)必要時需要額(e)外添加增(zeng)黏劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果(guo)不同(tong)，如：卡(ka)波姆作(zuo)增黏劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用(yong)量的增(zeng)加而先(xian)增加(jia)后減小的趨勢(shi)［18］；以聚(ju)乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越(yue)大，黏性(xing)越大，但用量過(guo)大則(ze)會導(dǎo)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響

原料藥的(de)復(fù)雜性是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的特征所在(zai)，也是(shi)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要制劑難(nan)點(diǎn)。這(zhe)意味著無基(ji)質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅能作較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快速成(cheng)型，且(qie)一次成(cheng)型率高。所載(zai)藥物會對一(yi)次成型率造(zao)成巨大影響，其(qi)形式有(you)三，包括(kuo)原生(sheng)藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shi)存在，3 種形式(shi)均可(ke)在結(jié)合臨床(chuang)需求的(de)前提下應(yīng)用(yong)于臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所載藥(yao)物會對其(qi)凝膠骨架的完(wan)整性造(zao)成較(jiao)大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝(ning)膠貼膏劑的黏(nian)彈性(xing)稍遜于空白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降低(di)，儲存(cun)中易吸(xi)水導(dǎo)致(zhi)黏度降低(di)［22］。

原生(sheng)藥粉可作為基(ji)質(zhì)填充劑，其(qi)效果與其他(ta)填充劑(ji)無明(ming)顯差異。這(zhe)提示(shi)原生藥(yao)粉在實(shí)際運(yùn)(yun)用中(zhong)具有“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑(ji)，且可作(zuo)為藥物成分(fen)與中藥浸(jin)膏形成雙儲(chu)庫，即(ji)在第一儲(chu)庫中(zhong)藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的(de)水分提取出(chu)有效部位(wei)來不斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而(er)延長藥(yao)物作用時間(jian)［23］。然而，由于(yu)原生藥粉(fen)的吸濕性，可(ke)能會導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成品中帶(dai)有較多氣(qi)泡，引起皮膚黏(nian)著性和(he)活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這可(ke)能會為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用帶來(lai)一定的困難(nan)。

中藥浸(jin)膏成分(fen)復(fù)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極性、溶(rong)解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大差(cha)異［20］，對最終(zhong)凝膠貼膏劑成(cheng)型具有重(zhong)要影響(xiang)。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的(de)合理配(pei)比對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的成型有重(zhong)大影響：加入浸(jin)膏量過多時(shi)，交聯(lián)反應(yīng)時(shi)間較長，基質(zhì)成(cheng)型較慢，且(qie)會有少量(liang)的藥液滲出(chu)膜面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此，在保(bao)證制劑成型(xing)的條件下，為(wei)了滿足(zu)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑快速(su)成型的需求，其(qi)最大載藥(yao)量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相(xiang)對密(mi)度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時的凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性良好，可分(fen)散均勻(yun)［26］。在成型過程中(zhong)，浸膏稠度(du)過大可(ke)能會導(dǎo)致(zhi)分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體含量均(jun)勻性的(de)制劑難題，可(ke)通過(guo)適當(dāng)加入液(ye)體石蠟或提高(gao)甘油含量(liang)，從而降低涂(tu)布黏(nian)稠度，保(bao)障膏體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型過程是一個(ge)持續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥(yao)浸膏(gao)的化(hua)學(xué)性質(zhì)對最終(zhong)成型的影響甚(shen)至超過(guo)載藥(yao)量、相對密(mi)度、稠度(du)等物理性(xing)質(zhì)。在儲存過程(cheng)中，載有(you)中藥浸膏的(de)凝膠貼(tie)膏劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或膏體(ti)黏性變大而難(nan)以揭開防(fang)黏層等問題，這(zhe)可能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏與(yu)空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由(you)于凝(ning)膠骨架材料只(zhi)有在酸(suan)性環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shi)會添加一定量(liang)的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料(liao)藥含酸性成分(fen)時，可減少酒石(shi)酸等(deng)的添加(jia)量，從而有(you)利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的中(zhong)藥如酸(suan)棗仁、五(wu)味子等，會(hui)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值(zhi)偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速(su)度過快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不(bu)均勻(yun)的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼膏(gao)劑的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有此類(lei)過酸原(yuan)料藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干燥(zao)熟化(hua)溫度，適當(dāng)延長(zhang)熟化時間［28-29］，以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速成型(xing)的要(yao)求。亦可(ke)通過添加(jia)螯合(he)劑，與交(jiao)聯(lián)劑中(zhong)部分游離(li)的鋁離子螯合(he)，從而降低(di)反應(yīng)速率，較好(hao)解決(jue)此類(lei)酸性中藥原(yuan)料藥的問題。

當(dāng)處方中有(you)人參、三七等(deng)富含皂苷類成(cheng)分的中(zhong)藥原料藥時(shi)，不同入藥形(xing)式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)成型性(xing)具有不(bu)同的影(ying)響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉(fen)入藥時(shi)，因其吸濕性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體(ti)的含水量波動(dong)和pH 值(zhi)變化，從而(er)影響(xiang)膏體黏性［30］；以浸(jin)膏入(ru)藥時，皂(zao)苷類成分(fen)溶于水(shui)后會形(xing)成肥皂(zao)泡沫狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不(bu)利于涂布或(huo)影響制劑的外(wai)觀。同時，皂苷(gan)類成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定(ding)，會對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對這種情(qing)況，目(mu)前有(you)效的解(jie)決辦(ban)法是加入適(shi)量氮酮(tong)或表面活性(xing)劑，起到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富含脂(zhi)肪油的中藥(yao)原料藥時，由(you)于凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)(qiang)，在長期保(bao)存過程中會因(yin)油脂和膏體(ti)互溶性差(cha)而溢出藥液(ye)。根據(jù)(ju)目前凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研(yan)究，尚(shang)無通過改(gai)變基質(zhì)處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an)，或可選(xuan)用由液體(ti)石蠟與聚(ju)乙烯或脂(zhi)肪油(you)與膠體硅或鋁(lv)皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的油(you)性凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)(shu)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括(kuo)交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度及各類成(cheng)分在交聯(lián)(lian)過程中所(suo)表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)(dian)。簡單依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的包(bao)括含膏量、賦(fu)形性、黏附力(li)、含量均勻度(du)在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目，無(wu)法及時調(diào)整(zheng)凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備處方(fang)及工(gong)藝，因(yin)此，可以引(yin)入新的物性(xing)評價方法(fa)，通過評價臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑涂布前膏(gao)體的(de)物理性質(zhì)(zhi)，從而對處(chu)方及工(gong)藝做出合理的(de)調(diào)整。

黏彈(dan)性是高分(fen)子材料的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一(yi)種高分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通(tong)過流變學(xué)(xue)測試(shi)快速(su)評價。流(liu)變學(xué)(xue)測試(shi)可迅速和精確(que)地反映(ying)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行為(wei)，通過振幅掃(sao)描測試，評估(gu)基質(zhì)(zhi)的線性黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可(ke)引入(ru)儲存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指(zhi)標(biāo)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑中間體進(jìn)(jin)行評價。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體(ti)黏彈性，并指(zhi)示凝(ning)膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物分子(zi)的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測(ce)試方法(fa)簡便快速(su)，且能根據(jù)參數(shù)(shu)快速(su)調(diào)整處方及(ji)工藝，有利(li)于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的快(kuai)速制(zhi)備。此外，食(shi)品工(gong)程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分子材料進(jìn)(jin)行評價，評價(jia)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性(xing)屬于機(jī)械和流(liu)變學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評價有一定(ding)指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括硬(ying)度、黏(nian)附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝(yi)包括前處(chu)理、混合(he)、涂布、靜置熟(shu)化，每一步都可(ke)影響成品的最(zui)終效果。為保(bao)證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝。

物料添(tian)加順序(xu)和禁(jin)忌會影(ying)響膏(gao)體的(de)固化(hua)成型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相，視(shi)藥物的相(xiang)容性(xing)將其混(hun)入水相(xiang)或油相，再(zai)將水相倒入(ru)油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料(liao)添加(jia)順序利于膏體(ti)的攪拌和涂(tu)布，無拉絲、氣(qi)泡少(shao)則制得的凝(ning)膠貼膏表面(mian)平整光(guang)滑、富有(you)彈性(xing)、黏性(xing)適中(zhong)［31］?；旌享樞?xu)的禁忌包括：不(bu)能直接混合基(ji)質(zhì)材料(liao)與水(shui)，這一(yi)行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材(cai)料外出(chu)形成一層致密(mi)的膜，使基(ji)質(zhì)混合失??；甘(gan)油與水不能(neng)同時加(jia)入，否(fou)則將導(dǎo)致不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性(xing)大，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過程中需(xu)控制(zhi)適宜的攪拌(ban)速度、攪(jiao)拌時(shi)間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)的概率。攪拌(ban)速度過快(kuai)易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品外(wai)觀均一(yi)性不佳(jia)，剪切力過(guo)大易造成高(gao)分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體(ti)附著力不足(zu)［34］；而攪拌速(su)度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不(bu)易混(hun)合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)描述(shu)來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時，可(ke)將攪(jiao)拌速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍(wei)內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫(wen)度對膏(gao)劑質(zhì)量也(ye)有一定的(de)影響，溫度高，膏(gao)體形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能使膏體(ti)中各組分(fen)均勻分(fen)布，易于(yu)涂布，溫度太高(gao)又會使膏(gao)體黏性下(xia)降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處方(fang)，不同(tong)批次間(jian)的涂布(bu)時間、晾(liang)干時長、蓋膜(mo)時間等參數(shù)(shu)的不同，都會導(dǎo)(dao)致凝(ning)膠貼膏劑(ji)中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此制備臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時，要確(que)保涂布的各(ge)參數(shù)一(yi)致。靜置過(guo)程中，將背(bei)襯層朝(chao)上可(ke)以縮短干燥(zao)時間，并需(xu)要根(gen)據(jù)藥(yao)物處方中各成(cheng)分的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整(zheng)適宜的熟(shu)化溫度和濕度(du)。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較(jiao)低的(de)環(huán)境下靜(jing)置熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較光滑(hua)，且使用后(hou)無殘(can)留或殘留較(jiao)少［34］，過高的(de)熟化溫(wen)度可導(dǎo)(dao)致失水過多(duo)，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差、初(chu)黏力和(he)持黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同相對(dui)濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置時(shi)間更短，但會導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏體難(nan)以成型(xing)，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋襯(chen)與膏體(ti)難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水混(hun)合時易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對這(zhe)一技(ji)術(shù)困難，李(li)慧敏(min)等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時后再(zai)進(jìn)行攪拌可以(yi)混合均勻(yun)。目前，當(dāng)(dang)其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊(kuai)時，仍沒有較(jiao)好的(de)補(bǔ)救措施，需要(yao)重新制備?？v(zong)切凝膠貼(tie)膏劑時如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒狀，其(qi)原因可能(neng)是膏(gao)體沒(mei)有剛性或黏稠(chou)度高。此問題(ti)可通過調(diào)(diao)整基(ji)質(zhì)處(chu)方或成型(xing)凝膠貼膏劑(ji)切割的刀具(ju)設(shè)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥粉(fen)、浸膏入藥，制(zhi)劑原料的理(li)化性質(zhì)及(ji)混合均勻度是(shi)決定其成型工(gong)藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因素(su)。面對(dui)各種不同(tong)臨床用途的中(zhong)藥處方，需要根(gen)據(jù)藥物的物(wu)性特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系列通用(yong)基質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)(zhi)量控(kong)制和(he)個性化給藥。因(yin)此，在建立原(yuan)料藥和輔(fu)料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(ku)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料理(li)化性質(zhì)-成(cheng)型工藝-制劑(ji)質(zhì)量(liang)”三者之間的(de)相關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型且具有(you)高載藥(yao)量的(de)目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著(zhe)方多量少，手工(gong)制備和(he)大型機(jī)械(xie)制備都無(wu)法*契合(he)其需(xu)求。目前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化程(cheng)度低(di)，故需要開(kai)發(fā)小型(xing)自動化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體(ti)問題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在(zai)氣泡、藥(yao)膏涂布(bu)不均(jun)勻、縱切時膏(gao)體溢出、藥(yao)膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展，故(gu)可將自主研(yan)發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)(gui)模的機(jī)械化生(sheng)產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體(ti)制劑(ji)，其含水量(liang)高，加載藥物(wu)后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變，添加適(shi)量的(de)抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈要求(qiu)等手段(duan)可保證(zheng)大部分臨(lin)方外(wai)用制劑的用藥(yao)安全需(xu)求。目前，臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方制(zhi)劑的特點(diǎn)，建(jian)立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量高、使用(yong)方便、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前，中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)開發(fā)還處于初(chu)級階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)(ying)注重對原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝參(can)數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇(ze)適宜(yi)的輔(fu)料種類和(he)規(guī)格，確(que)定普適性處方(fang)及工(gong)藝，研發(fā)小(xiao)型自動化設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)大(da)該制(zhi)劑的臨(lin)床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域(yu)，助力(li)臨方制劑(ji)技術(shù)(shu)發(fā)展(zhan)。

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資料來源(yuan)：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上(shang)海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)(xue)報。2022年。

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