臨方制劑是指(zhi)針對(duì)依據(jù)辨(bian)證治(zhi)療需要和藥物(wu)性能(neng)所開具的(de)臨時(shí)調(diào)(diao)配處(chu)方，按照患(huan)者需要加工(gong)成不同(tong)劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑(ji)等多種(zhong)劑型(xing)，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹［4］等(deng)，同時(shí)，在(zai)防治肺科疾病(bing)如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻(bi)炎［6］等(deng)方面亦有顯(xian)著效果，此(ci)外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯(xian)著療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑膏藥及外(wai)用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污染(ran)衣物等缺陷，且(qie)手工制備劑(ji)量不精確、工(gong)藝粗放(fang)，無法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水溶性高(gao)分子材(cai)料為主要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂布(bu)于無紡布(bu)上，制成的(de)外用(yong)制劑。目前，在(zai)中藥(yao)新藥(yao)開發(fā)中(zhong)，已有(you)多種外用(yong)中藥劑型(xing)如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑(ji)被成功改(gai)進(jìn)為(wei)凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相對(duì)簡(jian)單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成(cheng)為中藥(yao)臨方制劑的候(hou)選劑型(xing)。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)劑技(ji)術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)鍵(jian)影響因素及影(ying)響規(guī)律(lv)，以期通(tong)過對(duì)中藥(yao)制劑(ji)原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性(xing)研究，探尋中藥(yao)外用臨(lin)方制(zhi)劑的(de)開發(fā)思(si)路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jian)單、一次成(cheng)型周期短、具有(you)普適性的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)處(chu)方及工(gong)藝，為(wei)中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)開發(fā)提供(gong)啟示(shi)。

?

1 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在(zai)臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最多，顆(ke)粒劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷(fu)散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)報(bào)道(dao)。從文獻(xiàn)報(bào)道(dao)來看，臨方外用(yong)制劑(ji)研究(jiu)所占比例(li)有限，工(gong)藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多(duo)種原(yuan)因，多(duo)年來中(zhong)藥臨方調(diào)配主(zhu)要被(bei)應(yīng)用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥(yao)方面；而對(duì)于外(wai)用中藥，尤其(qi)對(duì)于(yu)皮膚(fu)病外用中藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到(dao)重視。實(shí)(shi)際上(shang)，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表(biao)，在治(zhi)療中外用中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要的作(zuo)用，如皮膚病中(zhong)的皮疹類(lei)型眾(zhong)多，并且在多種(zhong)因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡(ling)、刺激(ji)、過敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變化，特(te)別需要(yao)對(duì)外用中(zhong)藥進(jìn)行臨方(fang)調(diào)配，以適應(yīng)臨(lin)床中(zhong)不斷(duan)變化的情(qing)況，從而達(dá)到不(bu)斷提(ti)高療效(xiao)的目的。因此(ci)，臨方外用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重視(shi)。遺憾的是(shi)，可能由(you)于技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平(ping)的限(xian)制，相對(duì)(dui)于口服(fu)制劑，臨(lin)方外用制(zhi)劑的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用(yong)制劑與中成藥(yao)外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿(man)足患者個(gè)性(xing)化需求，達(dá)(da)到“一人一(yi)方一劑”的(de)要求。在(zai)具體(ti)制劑過程(cheng)中，必須滿(man)足以下幾(ji)個(gè)要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處(chu)方用量(liang)，遠(yuǎn)低(di)于大(da)生產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需(xu)要一(yi)次成(cheng)型，因(yin)每位(wei)患者(zhe)的處方藥味不(bu)盡相同，物(wu)料的(de)理化性質(zhì)(zhi)不一，需操(cao)作者(zhe)快速判(pan)斷物料的特(te)性，快速(su)正確調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一次(ci)成型，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用(yong)制劑(ji)劑型無法滿足(zu)，且存(cun)在一系列問(wen)題，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾(ji)個(gè)方(fang)面：①普(pu)遍存(cun)在易沾污衣物(wu)、生物利(li)用度低(di)、載藥量低的缺(que)點(diǎn)，患者使用的(de)順應(yīng)性不(bu)佳，如糊劑、油(you)膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹(zhen)、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或(huo)過敏性休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消(xiao)化系統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)(ying)的報(bào)(bao)道；③部分劑型(xing)工藝復(fù)(fu)雜，加工周(zhou)期長，如膏藥的(de)制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較長的步(bu)驟，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)(ying)對(duì)患者(zhe)的病情變化(hua)，不符合(he)臨方制(zhi)劑快速響(xiang)應(yīng)患(huan)者需求(qiu)的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此(ci)，并非適(shi)用于成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外用制劑。然(ran)而，凝膠(jiao)貼膏劑載(zai)藥量(liang)大、保濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能(neng)水合角(jiao)質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥物透(tou)過，提高生物利(li)用度(du)；可反(fan)復(fù)揭貼(tie)，對(duì)衣物污染(ran)少，給藥(yao)量可(ke)控。同時(shí)(shi)，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性(xing)和影響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用處方(fang)，通過簡單(dan)的制備工(gong)藝及較(jiao)短的加工(gong)周期(qi)來獲得，可解決(jue)目前中(zhong)藥臨(lin)方外用制劑的(de)現(xiàn)存(cun)問題，是(shi)中藥臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)適宜劑型(xing)。

?

2 中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)制備的關(guān)(guan)鍵因(yin)素

凝膠貼(tie)膏劑分為(wei)3 層，即背襯(chen)層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防黏層(ceng)起載體和保(bao)護(hù)膏體的(de)作用，而膏(gao)體層為水溶性(xing)高分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成，在(zai)使用(yong)過程中(zhong)產(chǎn)生(sheng)黏性(xing)，與皮膚緊密貼(tie)合，是凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要組成(cheng)部分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)(zhi)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行(xing)調(diào)整是通(tong)用處(chu)方研究的核(he)心，對(duì)凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)(guan)鍵影響。目前(qian)，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)(dao)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料藥(yao)的理化性質(zhì)(zhi)可增加增黏劑(ji)、螯合(he)劑、促(cu)透劑(ji)等。通用處方(fang)基質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利進(jìn)行及(ji)制劑(ji)具有良好(hao)的黏著(zhe)力、含(han)水量和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)臨(lin)方制劑(ji)快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)(ying)比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑更(geng)快。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)材料(liao)包括聚(ju)丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆(mu)等，其中(zhong)，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)zui常用基質(zhì)(zhi)材料，其操(cao)作性更好(hao)，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大(da)分子鏈狀，與小(xiao)分子多羥(qiang)基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載(zai)藥作用，推薦(jian)其作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通(tong)用處方(fang)的基質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯(xi)酸鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guo)多時(shí)，膏體(ti)可能(neng)交聯(lián)過度，黏(nian)性會(huì)(hui)顯著降低(di)甚至沒有(you)黏性(xing)；若用量不足(zu)，則內(nèi)(nei)聚力(li)不夠，易(yi)導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘(can)留。同一種類(lei)交聯(lián)材(cai)料的不(bu)同型號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通過比(bi)較聚(ju)丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類不同分子(zi)量的基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含(han)量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度(du)更快(kuai)，黏性更(geng)高［16］，但同時(shí)(shi)更容(rong)易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由(you)于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑需要(yao)適用于更多種(zhong)類、不同物性(xing)原料藥的需(xu)求，故建(jian)議選用(yong)固化速度適(shi)中的NP-700 作為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料(liao)中的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)(lian)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏力(li)均增(zeng)大，但交聯(lián)劑用(yong)量過多(duo)會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)(nei)聚力過大(da)，膏體黏附(fu)性降低，甚至(zhi)無黏(nian)性，而交聯(lián)劑(ji)用量過少(shao)則交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑的(de)條件下，三者的(de)交聯(lián)速度依(yi)次降低(di)、強(qiáng)度依次(ci)降低，且(qie)氫氧化鋁組和(he)氯化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻性(xing)明顯低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不(bu)符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)應(yīng)用(yong)需求(qiu)，因此推(tui)薦選用甘(gan)羥鋁作為(wei)交聯(lián)(lian)劑。

鋁離(li)子具有(you)路易斯(si)（Lewis）酸的行(xing)為特征(zheng)，易與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不(bu)易從絡(luò)合物(wu)中解離(li)出來，凝膠體系(xi)的交聯(lián)速(su)度越慢。這說(shuo)明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻(yun)速完成(cheng)的，局部(bu)交聯(lián)速度過快(kuai)會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性變差(cha)，使涂(tu)布厚度不均(jun)勻，甚至無法涂(tu)布。這對(duì)需要(yao)快速成型(xing)的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑而言(yan)無疑(yi)是最大的(de)制劑困難(nan)，實(shí)踐中可以(yi)通過調(diào)節(jié)(jie)體系(xi)的pH 值起(qi)到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目(mu)前，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)常用的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果(guo)酸和檸檬(meng)酸，對(duì)應(yīng)(ying)的交聯(lián)速(su)度由快到(dao)慢排序依次為(wei)酒石酸(suan)>乳酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)會(huì)降低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降低(di)程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基(ji)與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比(bi)值不(bu)等的情(qing)況下，羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)比(bi)越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧基(ji)個(gè)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最快的(de)酒石酸作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)(huan)境的(de)酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)(dui)這一問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其(qi)與部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固(gu)化時(shí)間與生(sheng)產(chǎn)工藝(yi)相適應(yīng)(ying)，從而保(bao)證充足(zu)的涂布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥浸(jin)膏后(hou)的基(ji)質(zhì)，其初黏性(xing)、持黏性均(jun)弱于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)需(xu)要額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類(lei)的增黏劑其增(zeng)黏效果不同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨其(qi)用量(liang)的增加而(er)先增(zeng)加后減小(xiao)的趨勢(shì)(shi)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)，其用量越(yue)大，黏性越大(da)，但用量(liang)過大則會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

原料(liao)藥的復(fù)(fu)雜性是臨方凝(ning)膠貼膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠貼(tie)膏劑(ji)的特征所在，也(ye)是臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要制(zhi)劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用(yong)基質(zhì)處(chu)方的(de)基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小(xiao)調(diào)整，須快速成(cheng)型，且一次(ci)成型率高。所載(zai)藥物會(huì)對(duì)一(yi)次成型率(lv)造成(cheng)巨大影響，其(qi)形式有三，包(bao)括原生藥粉(fen)、浸膏或兩者(zhe)同時(shí)存(cun)在，3 種形式(shi)均可在結(jié)(jie)合臨床(chuang)需求的前提下(xia)應(yīng)用于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)。凝膠貼膏劑(ji)所載藥物會(huì)(hui)對(duì)其凝膠骨架(jia)的完整性(xing)造成較大影(ying)響，表(biao)現(xiàn)為載(zai)藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的黏彈性(xing)稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保水(shui)性也有所降低(di)，儲(chǔ)存中易吸(xi)水導(dǎo)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)填(tian)充劑，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑無(wu)明顯差異。這(zhe)提示原生藥粉(fen)在實(shí)際(ji)運(yùn)用中具(ju)有“藥(yao)輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為藥物(wu)成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成(cheng)雙儲(chǔ)庫，即在第(di)一儲(chǔ)庫(ku)中藥(yao)浸膏的濃度(du)降低(di)后，中(zhong)藥細(xì)粉被制(zhi)劑中的(de)水分提(ti)取出有效(xiao)部位來不斷(duan)彌補(bǔ)濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然而(er)，由于(yu)原生藥粉的(de)吸濕性，可能會(huì)(hui)導(dǎo)致載有中(zhong)藥細(xì)粉(fen)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中帶有較多(duo)氣泡，引起皮(pi)膚黏(nian)著性和活動(dòng)關(guān)(guan)節(jié)追隨性不佳(jia)［24］，這可能會(huì)為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶來(lai)一定的(de)困難(nan)。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其理(li)化性質(zhì)（如(ru)極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較大差(cha)異［20］，對(duì)最(zui)終凝膠貼膏(gao)劑成型具有(you)重要(yao)影響。首先，基(ji)質(zhì)與浸膏間(jian)的合理配比對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)成型有重(zhong)大影(ying)響：加入浸膏(gao)量過(guo)多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較長(zhang)，基質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(huì)(hui)有少量(liang)的藥(yao)液滲出膜面，影(ying)響最終產(chǎn)品的(de)成型［18］。因此，在保(bao)證制劑成型的(de)條件(jian)下，為了滿足(zu)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需求，其最(zui)大載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對(duì)密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠貼膏劑(ji)成型性良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過程中，浸(jin)膏稠度過(guo)大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影(ying)響膏體(ti)含量(liang)均勻(yun)性的制劑難(nan)題，可(ke)通過(guo)適當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提(ti)高甘(gan)油含量，從而降(jiang)低涂布黏(nian)稠度(du)，保障膏體(ti)的均勻性和(he)延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guo)程是一(yi)個(gè)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型(xing)的影(ying)響甚至超(chao)過載(zai)藥量、相對(duì)(dui)密度、稠度(du)等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chǔ)存過(guo)程中(zhong)，載有中藥(yao)浸膏的凝(ning)膠貼膏劑會(huì)出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小(xiao)或膏體黏(nian)性變大(da)而難以揭開防(fang)黏層等問題(ti)，這可能(neng)要?dú)w因于中(zhong)藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨(gu)架材料只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才會(huì)(hui)發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加一(yi)定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分時(shí)(shi)，可減少酒石酸(suan)等的添加量，從(cong)而有(you)利于凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)。但過酸(suan)的中(zhong)藥如酸棗(zao)仁、五味子(zi)等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)(lian)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有此(ci)類過酸原料(liao)藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情(qing)況調(diào)整(zheng)干燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)延(yan)長熟(shu)化時(shí)間［28-29］，以滿(man)足臨方制劑(ji)快速成(cheng)型的要求。亦(yi)可通過添加(jia)螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低(di)反應(yīng)速(su)率，較好解(jie)決此類(lei)酸性中(zhong)藥原料(liao)藥的(de)問題。

當(dāng)處(chu)方中有人參(can)、三七等富(fu)含皂(zao)苷類成分的(de)中藥(yao)原料藥時(shí)，不(bu)同入藥(yao)形式對(duì)臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)成型性具(ju)有不同(tong)的影響(xiang)。當(dāng)以(yi)原生藥粉(fen)入藥時(shí)，因其吸(xi)濕性、比(bi)表面積大，易(yi)造成膏體的(de)含水量波動(dòng)和(he)pH 值變化，從而影(ying)響膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類成分(fen)溶于(yu)水后會(huì)形成肥(fei)皂泡沫狀，使凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多泡(pao)，不利于涂(tu)布或影響(xiang)制劑的外(wai)觀。同時(shí)，皂(zao)苷類成分(fen)在高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定(ding)的困難［25］。針對(duì)(dui)這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適(shi)量氮(dan)酮或表面(mian)活性劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原料藥(yao)時(shí)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在長期保(bao)存過程(cheng)中會(huì)因油脂(zhi)和膏體(ti)互溶性(xing)差而溢(yi)出藥液。根(gen)據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)(zhi)處方來改善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案，或可(ke)選用(yong)由液體石蠟(la)與聚乙烯或(huo)脂肪油與膠體(ti)硅或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成(cheng)的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過(guo)程中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架所形成(cheng)絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)(lian)程度及各(ge)類成分在交聯(lián)(lian)過程中所表(biao)現(xiàn)的行為(wei)特點(diǎn)。簡(jian)單依靠《藥典(dian)》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏量(liang)、賦形性、黏附力(li)、含量均勻(yun)度在內(nèi)的檢(jian)測(cè)項(xiàng)目(mu)，無法(fa)及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏劑(ji)的制(zhi)備處方及工藝(yi)，因此，可(ke)以引入(ru)新的物(wu)性評(píng)(ping)價(jià)方法，通(tong)過評(píng)價(jià)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑涂布前膏(gao)體的物理性(xing)質(zhì)，從而(er)對(duì)處方(fang)及工藝做(zuo)出合(he)理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子(zi)材料(liao)的重要特征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為(wei)一種高(gao)分子(zi)材料，其黏(nian)彈性(xing)可通過流變(bian)學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)價(jià)(jia)。流變學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和(he)精確地(di)反映凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過振幅掃描(miao)測(cè)試(shi)，評(píng)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存模(mo)量G′、損(sun)耗模(mo)量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中間(jian)體進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度(du)及其(qi)聚合物分子(zi)的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指(zhi)示是否(fou)交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟(ruan)程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(cè)(ce)試方法(fa)簡便快速，且(qie)能根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)(diao)整處(chu)方及工藝(yi)，有利于臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的快速制備。此(ci)外，食品工(gong)程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對(duì)高分(fen)子材料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機(jī)械和流變(bian)學(xué)的物理(li)性質(zhì)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的物性(xing)評(píng)價(jià)(jia)有一定(ding)指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒(jian)的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附(fu)性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑的(de)制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每(mei)一步(bu)都可影響成品(pin)的最終效果。為(wei)保證臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確(que)定臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)通用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制(zhi)備工藝(yi)。

物料(liao)添加(jia)順序和(he)禁忌會(huì)影(ying)響膏體的固(gu)化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油(you)相，視藥(yao)物的相容(rong)性將其混入水(shui)相或油相(xiang)，再將水(shui)相倒入油(you)相，充分?jǐn)?jiao)拌均(jun)勻，趁(chen)熱均勻涂(tu)布。適(shi)宜的物料添加(jia)順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌和(he)涂布(bu)，無拉絲、氣泡(pao)少則制得的(de)凝膠貼膏表面(mian)平整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］?；旌?he)順序的禁忌(ji)包括：不能(neng)直接混合基質(zhì)(zhi)材料與(yu)水，這一行(xing)為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形成一層(ceng)致密的膜(mo)，使基(ji)質(zhì)混合失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時(shí)加入，否(fou)則將(jiang)導(dǎo)致不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)(zhi)混合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象(xiang)。制備過程中(zhong)需控制適(shi)宜的攪拌(ban)速度(du)、攪拌時(shí)間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向(xiang)，以降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌(ban)速度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡(pao)，使成品外(wai)觀均一(yi)性不(bu)佳，剪切(qie)力過大(da)易造成高(gao)分子(zi)鏈斷(duan)裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著(zhe)力不足［34］；而攪(jiao)拌速度(du)過慢(man)則凝膠(jiao)貼膏劑不(bu)易混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描(miao)述來看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備(bei)臨方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也有(you)一定的影響，溫(wen)度高(gao)，膏體形(xing)變較(jiao)快，易于(yu)混合，能(neng)使膏體中各(ge)組分均勻分布(bu)，易于涂布(bu)，溫度太高又會(huì)(hui)使膏體黏性(xing)下降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一藥(yao)物處方(fang)，不同批次(ci)間的(de)涂布時(shí)間、晾干(gan)時(shí)長(zhang)、蓋膜時(shí)間等參(can)數(shù)的(de)不同，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中的水(shui)分流失有(you)差異［20］，因(yin)此制備臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)，要確保涂(tu)布的各參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過程(cheng)中，將(jiang)背襯(chen)層朝上(shang)可以縮短(duan)干燥(zao)時(shí)間，并(bing)需要(yao)根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的(de)物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的(de)熟化溫(wen)度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜置熟(shu)化，這樣得到(dao)的膏體(ti)柔軟(ruan)、初黏力(li)較好，膏面較(jiao)光滑(hua)，且使(shi)用后無(wu)殘留或殘(can)留較少［34］，過高(gao)的熟化(hua)溫度可導(dǎo)(dao)致失水過(guo)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追(zhui)隨性差、初(chu)黏力和持黏力(li)降低的現(xiàn)(xian)象。不同相對(duì)(dui)濕度的比(bi)較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)境的(de)靜置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊緣(yuan)與中(zhong)間干燥程度(du)不一(yi)致的現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯與膏(gao)體難(nan)以分離(li)的現(xiàn)(xian)象［34］。加(jia)水混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對(duì)這(zhe)一技術(shù)困難，李(li)慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時(shí)(shi)后再(zai)進(jìn)行攪拌可以(yi)混合均(jun)勻。目前(qian)，當(dāng)其他(ta)步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)救措(cuo)施，需要重(zhong)新制備(bei)?？v切凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)(xian)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能(neng)是膏(gao)體沒有剛性(xing)或黏稠度(du)高。此(ci)問題(ti)可通過調(diào)(diao)整基(ji)質(zhì)處方或成型(xing)凝膠貼(tie)膏劑切割的(de)刀具設(shè)計(jì)來(lai)解決［30］。

?

3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制(zhi)劑原料的理(li)化性(xing)質(zhì)及混合均(jun)勻度是決定其(qi)成型(xing)工藝成(cheng)功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因素(su)。面對(duì)各種不(bu)同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物性特(te)點(diǎn)結(jié)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)計(jì)系(xi)列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便(bian)質(zhì)量(liang)控制和個(gè)性化(hua)給藥。因此(ci)，在建立(li)原料藥和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具有高(gao)載藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方(fang)制劑意味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械制備都(dou)無法*契合(he)其需(xu)求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)(dong)化程(cheng)度低，故需(xu)要開發(fā)(fa)小型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具(ju)體問題體現(xiàn)在(zai)藥膜(mo)涂層存在(zai)氣泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱切(qie)時(shí)膏體溢(yi)出、藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制約臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機(jī)(ji)械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制備(bei)效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半(ban)固體制劑，其(qi)含水量(liang)高，加載藥物(wu)后容易發(fā)(fa)生霉變，添加適(shi)量的(de)抑菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(jí)潔(jie)凈要(yao)求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方外(wai)用制劑(ji)的用(yong)藥安全需求(qiu)。目前，臨(lin)方制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方制劑(ji)的特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有載(zai)藥量高、使用(yong)方便(bian)、藥效(xiao)持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符合中醫(yī)(yi)藥臨(lin)床診療(liao)需求。目前，中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)還處于初級(jí)階(jie)段，開發(fā)時(shí)應(yīng)注(zhu)重對(duì)原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研究與(yu)分析，選擇適(shi)宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普適性處方(fang)及工藝，研發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升(sheng)凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝與(yu)質(zhì)量的同(tong)時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大該(gai)制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力(li)臨方制劑(ji)技術(shù)發(fā)展(zhan)。

?

資料來源(yuan)：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上海(hai)中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

?