片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑(ji)型，其(qi)處方組成(cheng)復(fù)雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與其壓(ya)制、包衣(yi)、崩解、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和運(yùn)(yun)輸?shù)认⑾⑾?xiang)關(guān)。但藥典規(guī)定(ding)的片(pian)劑測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚不能地(di)闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)(gou)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測(cè)試儀，主要(yao)由力量感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微(wei)量天平)、曲(qu)臂機(jī)械傳動(dòng)(dong)和電(dian)路控制元件(jian)組成。其測(cè)試探(tan)頭和(he)夾具(ju)多樣(yang)，經(jīng)夾具固定藥(yao)片，選擇適(shi)宜探頭對(duì)藥(yao)片施加作(zuo)用力(li)，記錄力(li)或形變(bian)隨位移或(huo)時(shí)間的變化(hua)曲線，可實(shí)(shi)現(xiàn)片劑從成(cheng)型、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)(nei)黏附與釋(shi)藥等過程的微(wei)觀機(jī)械性能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的定量測(cè)定(ding)是片劑(ji)研究(jiu)從經(jīng)驗(yàn)到科(ke)學(xué)的分水嶺。但(dan)目前(qian)片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常規(guī)檢查(cha)僅為(wei)硬度和脆碎(sui)度，不(bu)能直觀反映物(wu)料壓縮(suo)后的內(nèi)(nei)部和表面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀，測(cè)(ce)得力(li)- 位移或(huo)力-時(shí)間(jian)曲線，可對(duì)(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和(he)抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性(xing)能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片(pian)劑處方篩(shai)選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填充(chong)劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wú)水磷酸(suan)氫鈣(gai)、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖和(he)預(yù)膠化淀(dian)粉等] 分(fen)別與2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片，采(cai)用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探頭(tou)測(cè)定徑向破(po)碎力，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)(ce)定穿刺(ci)作用力，計(jì)(ji)算P 值和BI 值。研(yan)究表明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉；P 值依(yi)次為無(wú)水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率(lv)的關(guān)系(xi)將填充劑分為(wei)三大類：塑性(xing)物料( 如MCC)，隨形變(bian)速率增大(da)，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降(jiang)低；黏(nian)彈性(xing)物料( 如預(yù)膠化(hua)淀粉與甘(gan)露醇(chun))，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值(zhi)增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)提高(gao)；脆性物(wu)料( 如無(wú)(wu)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速率(lv)無(wú)關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)度

多層片的層(ceng)間脫離主要與(yu)處方(fang)中彈性、塑性和(he)脆性物(wu)料的(de)配比，壓(ya)力大小和形變(bian)速率等有(you)關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺陷和(he)層間結(jié)(jie)合力是多層片(pian)的重要制(zhi)劑性能評(píng)(ping)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合(he)缺陷常用掃(sao)描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近紅(hong)外等直觀(guan)成像觀察法(fa)檢測(cè)。層間結(jié)(jie)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定(ding)，測(cè)試模式有彎(wan)曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓縮(suo)和V 型斷裂(lie)等。

分別(bie)采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切(qie)和拉伸模(mo)式測(cè)(ce)定層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研(yan)究表明(ming)，雙層片(pian)的剪切應(yīng)力(li)大于拉伸應(yīng)力(li)，二者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能(neng)固定(ding)片劑并精密(mi)定位測(cè)試界(jie)面，剪切測(cè)(ce)試更簡(jiǎn)(jian)便；但在片劑層(ceng)間結(jié)合(he)機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉伸測(cè)試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠(kao)。

為了(le)防止釋藥過(guo)程層間分(fen)離所致的(de)藥物突釋(shi)或片(pian)間釋藥差(cha)異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)了(le)中間藥(yao)物速釋層(ceng)、上下(xia)阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三層(ceng)骨架(jia)緩釋片。測(cè)試條(tiao)件為力量感應(yīng)(ying)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shí)，藥片的層(ceng)間剪切功大，中(zhong)間層片(pian)重為60 mg 的(de)藥片剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后剪切(qie)功急劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于平衡(heng)，且2 種(zhong)三層片(pian)間無(wú)(wu)顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shí)(shi)，中間(jian)層溶(rong)解，上下阻(zu)滯層中的PEO 快速(su)吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹中(zhong)間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層(ceng)溶脹(zhang)后對(duì)中間層(ceng)包裹完整，故層(ceng)間結(jié)合力大(da)；隨著時(shí)間(jian)推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力(li)下降(jiang)。若中間(jian)層太厚(hou)，上下阻滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶脹后的程(cheng)度不(bu)能*包裹中(zhong)間層或阻(zu)滯層的包裹(guo)作用力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)(dao)致胃腸道(dao)中藥物突釋(shi)。

2、親水(shui)凝膠(jiao)骨架(jia)片的溶脹(zhang)、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)制

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分子(zi)、適宜的(de)填充劑、黏合(he)劑及(ji)潤(rùn)滑(hua)劑等組(zu)成。藥物(wu)的釋放(fang)是介質(zhì)由(you)外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶(rong)性輔料由(you)內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架(jia)的溶(rong)脹與溶蝕(shi)相結(jié)(jie)合的復(fù)(fu)雜動(dòng)力學(xué)過程(cheng)。通常，親水(shui)凝膠骨架(jia)片在釋藥(yao)過程(cheng)中由內(nèi)至外(wai)可依次(ci)分為干(gan)片芯( 高(gao)分子以玻璃(li)態(tài)存在，藥(yao)物分(fen)子和水分子的(de)擴(kuò)散速率極(ji)慢)、水滲入層[ 水(shui)分子擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分子的致(zhi)密間隙，破(po)壞分子(zi)間氫鍵(jian)，增塑高分子(zi)，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和(he)高度水化的凝(ning)膠層( 高分(fen)子鏈的運(yùn)(yun)動(dòng)速(su)率和介質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解(jie)主要發(fā)生在(zai)水滲入層和凝(ning)膠層(ceng)的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速率(lv)、高分子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度(du)決定了片(pian)劑的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時(shí)進(jìn)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速(su)率、凝膠(jiao)層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度(du)測(cè)定，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚度

通常采用穿(chuan)刺模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探頭(tou)，得到力- 位(wei)移或(huo)力- 時(shí)間曲線(xian)。根據(jù)干片芯(xin)與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻力差異(yi)，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架中親水(shui)凝膠的強(qiáng)(qiang)度決(jue)定了藥(yao)物釋(shi)放的可能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度(du)高，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放為主(zhu)；而凝膠(jiao)強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)(kuo)散和溶(rong)蝕相結(jié)合為(wei)主，且水中(zhong)溶解度大(da)的藥物可能(neng)出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用穿(chuan)刺模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球形探(tan)頭，探(tan)頭穿(chuan)刺阻力愈大(da)，則凝膠強(qiáng)(qiang)度愈(yu)大。

3、生物滯留片的(de)胃腸道(dao)黏附(fu)與釋藥

生物滯留片口(kou)服后(hou)在胃腸(chang)道的生物黏(nian)附性、滯留性(xing)及胃腸運(yùn)(yun)動(dòng)擠壓對(duì)滯留(liu)和釋藥的(de)影響與制(zhi)劑療效的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不(bu)僅可測(cè)定(ding)黏膜(mo)表面片劑的(de)黏附力，還可(ke)模擬胃腸運(yùn)動(dòng)(dong)以研究片劑受(shou)擠壓后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的黏(nian)膜之一。研(yan)究人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃黏(nian)膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏膜(mo)朝上；用雙面膠(jiao)將藥片固(gu)定于探頭下(xia)端。將藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下(xia)行至藥片接觸(chu)胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作用力(li)并維持(chi)300 s ；之后(hou)探頭以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄藥(yao)片與胃黏膜剝(bo)離的力- 時(shí)間曲(qu)線，曲(qu)線的(de)頂點(diǎn)即剝離力(li)。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附強(qiáng)度(du)大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的用量(liang)會(huì)降低藥片與(yu)胃黏膜的黏附(fu)力。X 射(she)線成像(xiang)結(jié)果顯示(shi)，自制(zhi)片經(jīng)兔口服(fu)后，可在胃表面(mian)黏附滯留(liu)8 h。此外(wai)，以新鮮的豬腸(chang)黏膜(mo)為模型，測(cè)得伊(yi)曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機(jī)械作(zuo)用后片(pian)劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口服(fu)后通常在胃(wei)和小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時(shí)間為2 和4 h。餐(can)后人胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人小腸的(de)機(jī)械力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從(cong)溶出(chu)杯中取出(chu)，采用直(zhi)徑13 mm 的柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別(bie)模擬人(ren)胃和小(xiao)腸的收縮力以(yi)擠壓藥(yao)片，再(zai)將該片放回(hui)溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋放(fang)試驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移(yi)逐漸(jian)增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭至(zhi)1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到(dao)作用力，說(shuo)明受(shou)擠壓5 次的(de)藥片失去(qu)機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且(qie)釋藥(yao)速率從6 h 開始加(jia)快。同樣處(chu)方比例，當(dāng)(dang)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥片(pian)的釋藥(yao)均隨作(zuo)用力(li)增大而加(jia)快。這說明(ming)水溶(rong)性填充劑(ji)壓制的親水(shui)凝膠骨架(jia)片在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)較不溶性填充(chong)劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)(ji)械性能的評(píng)(ping)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形(xing)變或力隨時(shí)間(jian)和位(wei)移的變(bian)化曲線，為片(pian)劑的處方研(yan)究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放(fang)機(jī)制(zhi)探討和(he)產(chǎn)品控制(zhi)等提供了科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與(yu)磁共(gong)振成像(xiang)、冷凍掃(sao)描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光(guang)共聚(ju)焦顯(xian)微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將更(geng)有力(li)地闡述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于片劑(ji)研究和評(píng)價(jià)(jia)外，還廣(guang)泛用于評(píng)(ping)價(jià)包衣膜的楊(yang)氏模量，膠囊劑(ji)的崩解(jie)，乳劑、乳膏(gao)、凝膠(jiao)等半(ban)固體制劑的(de)附著力和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的(de)斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱(re)熔擠出條狀(zhuang)固體分(fen)散體的脆性，及(ji)模擬牙齒對(duì)(dui)咀嚼(jue)片的咬(yao)合滑動(dòng)(dong)。

參考文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中的(de)應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜(za)志