片劑為(wei)臨床應(yīng)用廣(guang)泛的劑型，其(qi)處方組成(cheng)復雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)和機(ji)械性能(neng)與其壓(ya)制、包衣、崩解(jie)、溶出或釋放(fang)、體內(nèi)療效(xiao)及包裝(zhuang)和運輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的片劑(ji)測試(shi)項目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療(liao)效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性測試儀，主(zhu)要由力量感應(yīng)(ying)元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲臂機(ji)械傳動(dong)和電路控(kong)制元件組(zu)成。其(qi)測試探(tan)頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對藥片施(shi)加作用力，記(ji)錄力或形變(bian)隨位(wei)移或(huo)時間(jian)的變(bian)化曲線，可實現(xiàn)(xian)片劑(ji)從成型(xing)、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)(nei)黏附(fu)與釋藥等過程(cheng)的微觀機(ji)械性能(neng)評價(jia)。

?

1、片劑的(de)機械強度

機械(xie)強度(du)的定(ding)量測定是片劑(ji)研究從經(jīng)驗到(dao)科學的分水(shui)嶺。但目前(qian)片劑機(ji)械強度的常(chang)規(guī)檢(jian)查僅為硬(ying)度和脆碎度，不(bu)能直觀(guan)反映物料壓縮(suo)后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合特(te)性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀，測得(de)力- 位移或(huo)力-時間(jian)曲線，可(ke)對片(pian)劑的抗張(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強度(du)進行全(quan)面評價。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合(he)強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)(shu)指導片劑處方(fang)篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為(wei)抗張強度( σT) 與壓(ya)入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖和(he)預膠化淀(dian)粉等] 分(fen)別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混(hun)合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探(tan)頭測(ce)定徑向破碎(sui)力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測定(ding)穿刺作(zuo)用力，計(ji)算P 值和(he)BI 值。研究表明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣>二水(shui)磷酸(suan)氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yu)膠化淀粉；P 值依(yi)次為無水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變(bian)速率的關(guān)系將(jiang)填充劑分為三(san)大類(lei)：塑性(xing)物料( 如MCC)，隨(sui)形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)降低(di)，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強度降低；黏(nian)彈性物料(liao)( 如預膠(jiao)化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨形變速率(lv)增大(da)，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如無水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與形(xing)變速(su)率無關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合強(qiang)度

多層(ceng)片的層間脫離(li)主要(yao)與處方中彈性(xing)、塑性和脆(cui)性物(wu)料的配比(bi)，壓力大小和(he)形變速(su)率等有(you)關(guān)。層(ceng)間結(jié)合(he)缺陷和層間結(jié)(jie)合力是多(duo)層片的(de)重要(yao)制劑性能評(ping)價指標(biao)。層間結(jié)(jie)合缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外等直(zhi)觀成像觀察法(fa)檢測。層(ceng)間結(jié)合(he)力常用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(ce)定，測試模式有(you)彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷(duan)裂等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸模式(shi)測定層間(jian)結(jié)合力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層(ceng)片的剪(jian)切應(yīng)力大(da)于拉伸應(yīng)力(li)，二者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)(guan)系。若能(neng)固定片(pian)劑并(bing)精密(mi)定位測試界(jie)面，剪切(qie)測試更(geng)簡便；但在片(pian)劑層間(jian)結(jié)合機械性能(neng)研究時，拉(la)伸測試結(jié)(jie)果更(geng)準確可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所致的藥物(wu)突釋或片間(jian)釋藥差(cha)異，研究人員(yuan)設(shè)計了(le)中間藥(yao)物速(su)釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和(he)聚乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅(luo)辛三層骨架緩(huan)釋片。測試(shi)條件為力(li)量感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探(tan)頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間(jian)剪切(qie)功大，中間層片(pian)重為60 mg 的(de)藥片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之(zhi)后剪切功(gong)急劇(ju)下降，至1 h 時(shi)趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無顯著(zhu)性差異(yi)。原因可能在于(yu)0.5 h 時，中間層(ceng)溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹中(zhong)間層。其中，中(zhong)間層60 mg 的(de)藥片，阻滯(zhi)層溶(rong)脹后對中間(jian)層包裹完整，故(gu)層間結(jié)合(he)力大；隨著時(shi)間推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松弛，層間(jian)結(jié)合(he)力下降(jiang)。若中間(jian)層太厚，上下阻(zu)滯層在釋藥(yao)初期溶(rong)脹后的(de)程度不能*包(bao)裹中間層或(huo)阻滯(zhi)層的包(bao)裹作用力(li)較弱，則極可(ke)能導致(zhi)胃腸道(dao)中藥物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片(pian)的溶(rong)脹、溶蝕與釋藥(yao)機制

親水凝(ning)膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分子(zi)、適宜的填(tian)充劑、黏合(he)劑及潤滑劑等(deng)組成(cheng)。藥物的釋放(fang)是介(jie)質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和可(ke)溶性輔料由(you)內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復雜動(dong)力學過程(cheng)。通常(chang)，親水凝膠骨架(jia)片在(zai)釋藥(yao)過程中(zhong)由內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干片芯( 高分(fen)子以(yi)玻璃(li)態(tài)存(cun)在，藥物分子和(he)水分子的(de)擴散速(su)率極慢)、水滲入(ru)層[ 水分子擴散(san)進入高分子的(de)致密間(jian)隙，破壞(huai)分子間氫鍵，增(zeng)塑高分子，使(shi)其玻璃化轉(zhuǎn)變(bian)溫度(du)(Tg) 降至37 ℃以下] 和高(gao)度水(shui)化的凝(ning)膠層( 高分子鏈(lian)的運動速(su)率和介質(zhì)的擴(kuo)散速(su)率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在(zai)水滲入層和凝(ning)膠層的界面。片(pian)芯的吸(xi)水速率、高分子(zi)的溶(rong)脹速率、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝膠強(qiang)度決定了片(pian)劑的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時進行(xing)介質(zhì)(zhi)擴散速率、凝(ning)膠層厚(hou)度和凝(ning)膠強度(du)測定，方便(bian)快捷，結(jié)(jie)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴散速率和(he)凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常(chang)采用穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑(jing)2 mm的圓柱(zhu)形不銹(xiu)鋼探(tan)頭，得到力- 位(wei)移或力(li)- 時間曲線。根據(jù)(ju)干片(pian)芯與凝膠層(ceng)相界面處的阻(zu)力差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuo)散速率和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架(jia)中親水(shui)凝膠的(de)強度決定了(le)藥物釋(shi)放的可能(neng)機制。凝(ning)膠強度高，藥物(wu)以擴散釋(shi)放為主；而(er)凝膠強度(du)低，則以(yi)擴散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為(wei)主，且水中(zhong)溶解(jie)度大的藥物(wu)可能出(chu)現(xiàn)突釋。凝膠(jiao)強度的測定(ding)常用穿刺模式(shi)，使用直徑2或(huo)4 mm 柱形(xing)探頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形探(tan)頭，探(tan)頭穿刺阻力(li)愈大，則凝膠強(qiang)度愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥

生物滯(zhi)留片口服后(hou)在胃腸道的生(sheng)物黏(nian)附性、滯留性及(ji)胃腸運動擠壓(ya)對滯留和釋藥(yao)的影(ying)響與制劑療(liao)效的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可(ke)測定黏膜表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運動以(yi)研究片劑(ji)受擠壓(ya)后的釋(shi)藥情況(kuang)。

3.1 黏附強度

山羊胃(wei)黏膜是胃黏附(fu)性研究中常用(yong)的黏膜(mo)之一。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山(shan)羊胃黏(nian)膜固定于質(zhì)構(gòu)(gou)儀組織(zhi)夾具中，黏(nian)膜朝(chao)上；用(yong)雙面膠(jiao)將藥(yao)片固定(ding)于探頭下(xia)端。將藥(yao)片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥片(pian)接觸胃(wei)黏膜表面，施加(jia)10 g 作用(yong)力并(bing)維持300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃黏膜剝離(li)的力- 時(shi)間曲線，曲線(xian)的頂(ding)點即剝離(li)力。結(jié)果表(biao)明，當卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時，自(zi)制阿昔洛韋胃(wei)黏附片與山羊(yang)胃黏(nian)膜的黏(nian)附強(qiang)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用量會(hui)降低藥(yao)片與胃黏膜的(de)黏附(fu)力。X 射線(xian)成像結(jié)(jie)果顯(xian)示，自(zi)制片經(jīng)兔口(kou)服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附(fu)滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬(zhu)腸黏(nian)膜為模型，測(ce)得伊曲(qu)康唑- 卡波(bo)姆固體分散微(wei)片的(de)黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(ji)械作用后(hou)片劑的滯(zhi)留和(he)釋藥特性

片劑(ji)口服后(hou)通常在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運時間為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機(ji)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shi)人小腸的(de)機械力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶(rong)出杯(bei)中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分別(bie)模擬(ni)人胃和小腸的(de)收縮(suo)力以擠壓藥(yao)片，再將該片放(fang)回溶出(chu)杯中繼續(xù)釋放(fang)試驗(yan)。結(jié)果顯示，鹽(yan)酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠體二(er)氧化硅(gui)- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠(jiao)骨架(jia)片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位(wei)移逐漸增(zeng)大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作用(yong)力，說明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失(shi)去機械強度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開始加(jia)快。同樣處方(fang)比例，當填(tian)充劑為乳(ru)糖時，藥(yao)片連續(xù)(xu)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機械強度(du)，從3 h 開(kai)始釋藥(yao)加快。兩(liang)種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用(yong)力增(zeng)大而加快。這(zhe)說明水(shui)溶性填充(chong)劑壓制(zhi)的親(qin)水凝膠骨(gu)架片(pian)在體內(nèi)(nei)的機械強度較(jiao)不溶(rong)性填充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑(ji)機械(xie)性能的(de)評價客觀、靈(ling)敏、準確(que)，其形變或力隨(sui)時間和(he)位移的變化(hua)曲線(xian)，為片劑的(de)處方研究(jiu)、工藝優(yōu)化、釋(shi)放機制探討和(he)產(chǎn)品控制等提(ti)供了科學的指(zhi)導。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振成(cheng)像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激(ji)光共(gong)聚焦顯微鏡等(deng)成像方式(shi)的聯(lián)用將更(geng)有力地闡述(shu)片劑的結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于(yu)片劑研究和評(ping)價外，還(hai)廣泛(fan)用于評(ping)價包衣膜(mo)的楊氏(shi)模量，膠囊劑的(de)崩解，乳劑(ji)、乳膏、凝膠等半(ban)固體制劑(ji)的附(fu)著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的(de)斷裂(lie)與抗張強度(du)，熱熔(rong)擠出(chu)條狀固體分散(san)體的脆性，及(ji)模擬牙齒對(dui)咀嚼片(pian)的咬合滑動(dong)。

參考(kao)文獻：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究中的(de)應(yīng)用進展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志(zhi)