臨方制劑(ji)是指針對依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥物性(xing)能所開具的(de)臨時調(diào)配處(chu)方，按(an)照患者需(xu)要加工成不同(tong)劑型的(de)制劑。傳(chuan)統(tǒng)中(zhong)藥臨方外(wai)用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑(ji)、糊劑(ji)、膏藥、水劑、乳(ru)劑及(ji)煙熏劑(ji)等多(duo)種劑型，可用于(yu)治療局部疾病(bing)，如肛(gang)瘺術后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時，在防(fang)治肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方(fang)面亦有顯著(zhu)效果，此外(wai)，還對(dui)關節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥(yao)量小、生物(wu)利用度低、污(wu)染衣物等(deng)缺陷，且(qie)手工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗放(fang)，無法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方(fang)制劑的(de)需求。

凝膠貼(tie)膏劑又稱巴布(bu)劑，是以水溶性(xing)高分子材料(liao)為主要基(ji)質(zhì)，加(jia)入藥(yao)物，涂布于無(wu)紡布上(shang)，制成的外(wai)用制劑。目前(qian)，在中藥(yao)新藥(yao)開發(fā)中，已(yi)有多種外用(yong)中藥劑型如散(san)劑、油膏、洗劑(ji)、酊劑被成功(gong)改進為凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥粉末及提(ti)取物，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對簡單(dan)、生產(chǎn)周(zhou)期短(duan)等優(yōu)點，有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的候選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方(fang)向，總結(jié)歸納中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術現(xiàn)狀、劑(ji)型特點、成型關(guan)鍵影響因(yin)素及影(ying)響規(guī)(gui)律，以期通過(guo)對中藥制劑原(yuan)料物(wu)理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方制劑(ji)的開(kai)發(fā)思路，形(xing)成成(cheng)型率高、制備簡(jian)單、一次成(cheng)型周期短(duan)、具有(you)普適性的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方及(ji)工藝，為中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑的(de)

實際(ji)應用中，丸劑(ji)、散劑、膏劑應(ying)用最多，顆粒劑(ji)、膠囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷(fu)散、外(wai)用膏劑、栓(shuan)劑等僅有少(shao)量文獻報道(dao)。從文獻報道(dao)來看，臨方外用(yong)制劑研究所占(zhan)比例有限，工藝(yi)較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報道(dao)，由于多(duo)種原因，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配主要被(bei)應用于內(nèi)服中(zhong)藥方(fang)面；而對(dui)于外用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外用中藥(yao)的臨方調(diào)配，遠(yuan)未受到(dao)重視。實際上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表，在治(zhi)療中(zhong)外用(yong)中藥發(fā)揮(hui)著非(fei)常重(zhong)要的作用，如(ru)皮膚病中的(de)皮疹類型(xing)眾多，并且在多(duo)種因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡(ling)、刺激、過敏等）的(de)影響下(xia)，這些皮疹在不(bu)斷變化，特(te)別需(xu)要對外用(yong)中藥進行臨(lin)方調(diào)配(pei)，以適應(ying)臨床中不(bu)斷變(bian)化的情況，從而(er)達到不斷提高(gao)療效的目的(de)。因此，臨方外用(yong)制劑(ji)也應(ying)受到重視。遺(yi)憾的是(shi)，可能由于(yu)技術及(ji)設備開發(fā)水平(ping)的限制(zhi)，相對(dui)于口(kou)服制劑，臨方外(wai)用制(zhi)劑的應(ying)用較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展方向 ?

臨方外(wai)用制(zhi)劑與中成藥(yao)外用(yong)制劑的根(gen)本區(qū)別在于其(qi)能滿足患者(zhe)個性化需(xu)求，達到“一人一(yi)方一劑(ji)”的要(yao)求。在(zai)具體制劑過(guo)程中，必(bi)須滿足以下幾(ji)個要求：①小批(pi)量生(sheng)產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處(chu)方用量，遠低(di)于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味不盡相(xiang)同，物(wu)料的理化(hua)性質(zhì)不一(yi)，需操作(zuo)者快(kuai)速判(pan)斷物料的特性(xing)，快速正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)(shu)，一次(ci)成型，沒有大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必須(xu)短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時間(jian)。

基于以上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑(ji)劑型無法滿足(zu)，且存在一(yi)系列問題(ti)，主要體現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個方面：①普遍(bian)存在易沾(zhan)污衣物、生物利(li)用度(du)低、載藥量(liang)低的缺點，患者(zhe)使用的順(shun)應性(xing)不佳，如糊劑、油(you)膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性(xing)問題，主要涉(she)及黑膏(gao)藥、藥油(you)等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良(liang)反應為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹(zhen)等，甚至(zhi)出現(xiàn)(xian)呼吸困(kun)難或(huo)過敏性休克(ke)等，也有出(chu)現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)及(ji)消化(hua)系統(tǒng)(tong)等不良反應(ying)的報道；③部分劑(ji)型工藝(yi)復雜，加工周(zhou)期長，如(ru)膏藥的(de)制備涉及(ji)5 個耗時較(jiao)長的步驟，僅去(qu)火毒一項就需(xu)要浸泡(pao)3~7 d，無法快速(su)應對患(huan)者的(de)病情(qing)變化，不符合(he)臨方制劑(ji)快速響應患者(zhe)需求的本(ben)質(zhì)要求。因(yin)此，并非適用(yong)于成藥的(de)外用劑型都(dou)適宜開發(fā)為臨(lin)方外用(yong)制劑。然(ran)而，凝膠貼膏劑(ji)載藥(yao)量大、保濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性好(hao)，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進藥物(wu)透過，提高生(sheng)物利用度；可反(fan)復揭貼(tie)，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關鍵因(yin)素基本清晰，有(you)條件形成(cheng)通用處方，通(tong)過簡單的(de)制備工藝及較(jiao)短的(de)加工(gong)周期來獲得，可(ke)解決目前中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的(de)現(xiàn)存問題(ti)，是中藥臨方外(wai)用制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制備的(de)關鍵因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層(ceng)，即背襯(chen)層、膏體層和(he)防黏層。背(bei)襯層和(he)防黏(nian)層起載體和(he)保護膏(gao)體的(de)作用(yong)，而膏體(ti)層為(wei)水溶(rong)性高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)(zhi)和藥物組成(cheng)，在使用過程中(zhong)產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原(yuan)料藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配方(fang)、比例進行調(diào)(diao)整是(shi)通用處方研(yan)究的(de)核心，對凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的成(cheng)型起關鍵影響(xiang)。目前，對中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究較少，可(ke)在現(xiàn)有(you)中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究上尋(xun)找規(guī)律(lv)，以指(zhi)導中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的影響(xiang)

臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)輔料組成包(bao)括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥(yao)的理化性質(zhì)(zhi)可增加增黏劑(ji)、螯合劑、促透(tou)劑等。通(tong)用處方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例(li)選擇(ze)應以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利進行及制(zhi)劑具有良好的(de)黏著力、含水量(liang)和機械(xie)強度為(wei)導向。此外，為(wei)響應臨(lin)方制(zhi)劑快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應比(bi)普通凝膠(jiao)貼膏劑更快(kuai)。

凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料包(bao)括聚丙烯酸鈉(na)、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆等(deng)，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的zui常用基(ji)質(zhì)材料(liao)，其操作性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)為大(da)分子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥(qiang)基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合形(xing)成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用(yong)，推薦(jian)其作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙烯(xi)酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量過(guo)多時，膏體可(ke)能交聯(lián)過(guo)度，黏性(xing)會顯著降低甚(shen)至沒有(you)黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易(yi)導致揭貼后有(you)殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材料的不(bu)同型號也會(hui)對基(ji)質(zhì)成型造(zao)成影響(xiang)，通過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同分子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量(liang)更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高［16］，但同(tong)時更容易導致(zhi)局部交聯(lián)(lian)過快(kuai)、交聯(lián)不(bu)均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象(xiang)。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適(shi)用于(yu)更多種(zhong)類、不(bu)同物性原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選用(yong)固化(hua)速度適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料(liao)中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑用量(liang)增加，交聯(lián)作用(yong)增強，膏體內(nèi)(nei)聚力和初黏(nian)力均增大，但(dan)交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)多會導致交聯(lián)(lian)過度，使內(nèi)聚力(li)過大，膏(gao)體黏附性降(jiang)低，甚(shen)至無黏性(xing)，而交聯(lián)劑(ji)用量過少則(ze)交聯(lián)(lian)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁和(he)氫氧(yang)化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進行優(yōu)選(xuan)，在不添(tian)加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速度依次降(jiang)低、強度(du)依次降低(di)，且氫(qing)氧化鋁組和氯(lv)化鋁組基(ji)質(zhì)的均勻性明(ming)顯低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應用(yong)需求(qiu)，因此推薦選用(yong)甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的行為(wei)特征(zheng)，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成絡(luo)合物，絡合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易從絡(luo)合物中解(jie)離出來，凝膠(jiao)體系的交聯(lián)速(su)度越(yue)慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應不是勻速(su)完成的，局部交(jiao)聯(lián)速度(du)過快會導致(zhi)膏體(ti)流動性(xing)變差，使涂(tu)布厚度不均(jun)勻，甚至無法(fa)涂布。這對(dui)需要(yao)快速成型的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑而(er)言無疑是最大(da)的制(zhi)劑困難，實踐(jian)中可以通(tong)過調(diào)節(jié)體(ti)系的(de)pH 值起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用(yong)。目前，凝(ning)膠貼膏劑常(chang)用的(de)pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸、乳(ru)酸、蘋果酸(suan)和檸檬(meng)酸，對應的交聯(lián)(lian)速度(du)由快到慢排(pai)序依次為(wei)酒石(shi)酸>乳酸>蘋果(guo)酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會(hui)降低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈性，彈(dan)性降(jiang)低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化(hua)學結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與(yu)羧基的(de)個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關。在比(bi)值不等(deng)的情(qing)況下，羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)(shu)比越大，凝(ning)膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)小［19］。因此，推薦羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最快的(de)酒石酸作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)(huan)境的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)反應速(su)度。針對(dui)這一問題，除了(le)調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入(ru)螯合劑(ji)乙二(er)胺四(si)乙酸（EDTA），通過其(qi)與部分游離的(de)鋁離(li)子螯合來降低(di)反應速(su)率，使固化時(shi)間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適應(ying)，從而保(bao)證充足的涂(tu)布時間(jian)［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持黏(nian)性均弱于(yu)空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時需要額外(wai)添加(jia)增黏劑。然而，不(bu)同種(zhong)類的增(zeng)黏劑(ji)其增黏效(xiao)果不同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加而(er)先增加后(hou)減小的趨勢［18］；以(yi)聚乙烯吡(bi)咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用量(liang)越大(da)，黏性越大(da)，但用量過大則(ze)會導(dao)致膏(gao)體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

原料(liao)藥的復雜性是(shi)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普(pu)通凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在，也(ye)是臨方凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要制(zhi)劑難點(dian)。這意味著無(wu)基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yu)實驗在(zai)通用基質(zhì)(zhi)處方(fang)的基礎上僅能(neng)作較小調(diào)整(zheng)，須快速成型，且(qie)一次成(cheng)型率高。所(suo)載藥物會對(dui)一次成型率造(zao)成巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存(cun)在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨床(chuang)需求的(de)前提(ti)下應用于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所載藥(yao)物會對其凝膠(jiao)骨架的完整性(xing)造成較大影(ying)響，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的黏彈性稍(shao)遜于空白基(ji)質(zhì)，保水性也(ye)有所降低，儲存(cun)中易吸水導(dao)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填充(chong)劑，其效果與其(qi)他填充(chong)劑無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉(fen)在實際(ji)運用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性，可作填(tian)充劑，且可作(zuo)為藥物(wu)成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成雙(shuang)儲庫，即(ji)在第(di)一儲庫(ku)中藥浸膏的濃(nong)度降低后(hou)，中藥細(xi)粉被制(zhi)劑中的水分(fen)提取出有效部(bu)位來不斷彌補(bu)濃度(du)，從而延長藥物(wu)作用時(shi)間［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉的(de)吸濕(shi)性，可(ke)能會導(dao)致載有中(zhong)藥細粉的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)品中帶有較多(duo)氣泡，引起皮膚(fu)黏著性(xing)和活動關節(jié)(jie)追隨性不佳(jia)［24］，這可能會為(wei)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑實際應(ying)用帶來一(yi)定的困難(nan)。

中藥浸(jin)膏成(cheng)分復雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極性、溶(rong)解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大(da)差異(yi)［20］，對最(zui)終凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)具有(you)重要影響(xiang)。首先，基(ji)質(zhì)與浸(jin)膏間(jian)的合理配(pei)比對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型有(you)重大(da)影響：加入浸(jin)膏量過多(duo)時，交(jiao)聯(lián)反(fan)應時間較長，基(ji)質(zhì)成型(xing)較慢(man)，且會有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最(zui)終產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑成型的(de)條件下，為(wei)了滿足臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，其最大載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對密(mi)度應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成型過程(cheng)中，浸膏稠(chou)度過(guo)大可能會導(dao)致分散(san)困難、結(jié)團等(deng)影響膏(gao)體含量(liang)均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可(ke)通過適當加入(ru)液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布黏稠(chou)度，保障膏(gao)體的(de)均勻性(xing)和延展性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型過程是一(yi)個持續(xù)(xu)的化學反應(ying)過程，中藥浸膏(gao)的化學(xue)性質(zhì)對(dui)最終成型的(de)影響(xiang)甚至超(chao)過載藥量(liang)、相對(dui)密度、稠(chou)度等物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chu)存過程中，載有(you)中藥浸膏(gao)的凝膠(jiao)貼膏劑(ji)會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚力減(jian)小或膏體黏性(xing)變大而(er)難以揭開防黏(nian)層等問題(ti)，這可能要歸因(yin)于中藥浸(jin)膏與空(kong)白基(ji)質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(ying)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料(liao)只有在(zai)酸性環(huán)(huan)境下(xia)才會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會(hui)添加一定(ding)量的酒石(shi)酸等(deng)調(diào)節(jié)(jie)劑以降低環(huán)(huan)境的(de)pH 值。當(dang)原料藥含酸(suan)性成分時，可減(jian)少酒石酸(suan)等的(de)添加(jia)量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五味(wei)子等，會導致體(ti)系pH 值偏低(di)，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度(du)過快，進(jin)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼(tie)膏劑的(de)剝離強度(du)［19］。因此，處(chu)方中含有此(ci)類過酸原料藥(yao)的臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)應視情況調(diào)(diao)整干(gan)燥熟化(hua)溫度(du)，適當延長熟(shu)化時間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑(ji)快速成型(xing)的要求。亦(yi)可通過添加螯(ao)合劑，與交(jiao)聯(lián)劑(ji)中部分游離(li)的鋁離子(zi)螯合，從而降低(di)反應速率，較好(hao)解決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥的問題(ti)。

當處方中有人(ren)參、三(san)七等富(fu)含皂苷類(lei)成分(fen)的中(zhong)藥原料藥(yao)時，不同入藥(yao)形式對臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成型(xing)性具有不同(tong)的影響。當以(yi)原生藥粉入(ru)藥時，因(yin)其吸(xi)濕性、比表(biao)面積大，易造成(cheng)膏體的含水(shui)量波(bo)動和pH 值變化(hua)，從而影(ying)響膏(gao)體黏性(xing)［30］；以浸膏入(ru)藥時，皂(zao)苷類成分溶于(yu)水后會(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松(song)而多(duo)泡，不利(li)于涂布或影(ying)響制劑的(de)外觀(guan)。同時，皂苷(gan)類成(cheng)分在高(gao)溫下不穩(wěn)定(ding)，會對臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型造成一(yi)定的困難(nan)［25］。針對這種情況(kuang)，目前有效的(de)解決辦法是加(jia)入適量氮酮(tong)或表(biao)面活性劑，起到(dao)消泡作(zuo)用［31］。

當處(chu)方中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥原(yuan)料藥時，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強，在(zai)長期保存(cun)過程(cheng)中會因油脂和(he)膏體互溶性差(cha)而溢(yi)出藥(yao)液。根(gen)據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wu)通過改變基質(zhì)(zhi)處方來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象的解決(jue)方案(an)，或可(ke)選用(yong)由液(ye)體石蠟與聚乙(yi)烯或脂(zhi)肪油與(yu)膠體(ti)硅或鋁皂、鋅(xin)皂等(deng)構(gòu)成的油(you)性凝膠(jiao)基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間(jian)體物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機制包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨架所形成(cheng)絡合(he)物的(de)穩(wěn)定(ding)性、解離速度、交(jiao)聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度(du)及各類成分(fen)在交聯(lián)過(guo)程中(zhong)所表(biao)現(xiàn)的行為(wei)特點。簡單依(yi)靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏附力、含(han)量均勻度在(zai)內(nèi)的檢測(ce)項目，無法及時(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工(gong)藝，因此，可以(yi)引入新的物(wu)性評價方(fang)法，通過(guo)評價(jia)臨方凝(ning)膠貼膏劑涂(tu)布前膏體的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，從而(er)對處方(fang)及工藝(yi)做出合(he)理的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的(de)重要特征(zheng)，凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)作為一種高(gao)分子材料，其黏(nian)彈性(xing)可通過(guo)流變學測(ce)試快速評價。流(liu)變學(xue)測試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為，通(tong)過振幅掃(sao)描測(ce)試，評估(gu)基質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲存模(mo)量G′、損耗模(mo)量G″、復(fu)模量G*和阻尼因(yin)子tanδ 等流變學指(zhi)標對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中間(jian)體進行評(ping)價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼膏(gao)劑的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指示凝膠強(qiang)度及其聚合物(wu)分子(zi)的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示是(shi)否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)(shu)測試方法(fa)簡便(bian)快速，且(qie)能根據(jù)(ju)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整(zheng)處方(fang)及工(gong)藝，有(you)利于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的快(kuai)速制備(bei)。此外，食(shi)品工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高分子材(cai)料進(jin)行評價，評價(jia)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機械(xie)和流(liu)變學的物理性(xing)質(zhì)，對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)物性評價有一(yi)定指導意(yi)義，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏附性(xing)、彈性(xing)、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的制備工(gong)藝包括(kuo)前處理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化，每一(yi)步都可影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應確定臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應(ying)設立標準(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料(liao)添加順序和禁(jin)忌會影響膏體(ti)的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應分別(bie)混合均勻水(shui)相、油相，視藥(yao)物的相容性將(jiang)其混入水相(xiang)或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油相，充分(fen)攪拌均勻，趁(chen)熱均勻(yun)涂布。適宜的物(wu)料添(tian)加順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌和(he)涂布，無拉(la)絲、氣泡(pao)少則制得的凝(ning)膠貼膏表面平(ping)整光滑、富有彈(dan)性、黏性適中(zhong)［31］?；旌?he)順序的(de)禁忌(ji)包括：不能直(zhi)接混合基(ji)質(zhì)材料與水，這(zhe)一行為將(jiang)導致形(xing)成團塊，基質(zhì)(zhi)材料外(wai)出形成一(yi)層致密的(de)膜，使基質(zhì)(zhi)混合失??；甘(gan)油與水不能同(tong)時加入(ru)，否則將導致(zhi)不溶團塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)(zhi)黏性大(da)，基質(zhì)混(hun)合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制備(bei)過程中需控制(zhi)適宜(yi)的攪拌速(su)度、攪拌時(shi)間，并保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以(yi)降低膏(gao)體產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使成(cheng)品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切力過大(da)易造成高分子(zi)鏈斷裂，使機械(xie)強度不足，膏體(ti)附著力(li)不足(zu)［34］；而攪拌(ban)速度(du)過慢則凝膠貼(tie)膏劑不易(yi)混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻(xian)描述來看，目前(qian)實驗室等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時，可(ke)將攪(jiao)拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫(wen)度對(dui)膏劑(ji)質(zhì)量也有(you)一定的影(ying)響，溫度高，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各(ge)組分(fen)均勻分布(bu)，易于涂布(bu)，溫度太高又會(hui)使膏體黏性(xing)下降，故(gu)攪拌(ban)溫度應控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同(tong)一藥(yao)物處方，不同批(pi)次間(jian)的涂布(bu)時間、晾(liang)干時長(zhang)、蓋膜時間(jian)等參數(shù)的(de)不同，都會(hui)導致凝膠貼(tie)膏劑中的水(shui)分流失有差(cha)異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，要(yao)確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一致(zhi)。靜置過程中，將(jiang)背襯層朝(chao)上可以縮短干(gan)燥時(shi)間，并需(xu)要根據(jù)藥物處(chu)方中各成(cheng)分的(de)物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的(de)熟化(hua)溫度和濕度(du)。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較低(di)的環(huán)境(jing)下靜置熟(shu)化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較好，膏面較(jiao)光滑(hua)，且使用(yong)后無殘留(liu)或殘(can)留較(jiao)少［34］，過高的熟(shu)化溫度可導(dao)致失(shi)水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和持黏(nian)力降(jiang)低的(de)現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的(de)靜置時間更(geng)短，但會(hui)導致膏體(ti)邊緣(yuan)與中(zhong)間干燥程度(du)不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏體(ti)難以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混(hun)合時易產(chǎn)生團(tuan)塊，針對這一技(ji)術困難，李(li)慧敏等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shi)后再進(jin)行攪拌可以(yi)混合均勻。目(mu)前，當其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時，仍(reng)沒有較好(hao)的補救措(cuo)施，需要(yao)重新制備?？v切(qie)凝膠貼膏劑時(shi)如果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導致(zhi)藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能是膏(gao)體沒有剛性(xing)或黏稠度(du)高。此問題可(ke)通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成型(xing)凝膠貼膏劑切(qie)割的刀具(ju)設計來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入藥，制劑(ji)原料的理化性(xing)質(zhì)及(ji)混合(he)均勻(yun)度是決(jue)定其成型工藝(yi)成功(gong)的兩大關鍵因(yin)素。面對各種不(bu)同臨(lin)床用途的中藥(yao)處方，需要根據(jù)(ju)藥物的物(wu)性特點結(jié)(jie)合制(zhi)劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設計(ji)系列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便質(zhì)(zhi)量控(kong)制和個性化(hua)給藥。因(yin)此，在建立(li)原料藥和輔(fu)料的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)(ju)庫的基(ji)礎上，應探討“原(yuan)料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者(zhe)之間的相(xiang)關性，根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料及工藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需預實驗(yan)、快速成型且(qie)具有高載藥(yao)量的目標。

臨方制劑(ji)意味著方(fang)多量少(shao)，手工制備(bei)和大型(xing)機械制備都無(wu)法*契合(he)其需求。目前標(biao)準化生產(chǎn)設備(bei)自動化程(cheng)度低(di)，故需要(yao)開發(fā)小型自(zi)動化生產(chǎn)(chan)設備，但具體(ti)問題體現(xiàn)(xian)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切時(shi)膏體溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適(shi)的標準化(hua)生產(chǎn)設備將大(da)大制約(yue)臨方外用(yong)制劑的發(fā)展(zhan)，故可將(jiang)自主研發(fā)核心(xin)設備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)(xian)有大型(xing)設備雙線并進(jin)，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機械(xie)化生產(chǎn)，從而提(ti)高制(zhi)備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)半固體制劑，其(qi)含水量高，加(jia)載藥物后容易(yi)發(fā)生霉變(bian)，添加(jia)適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈要求等(deng)手段可保(bao)證大(da)部分臨方外用(yong)制劑的用藥(yao)安全需求(qiu)。目前，臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和(he)質(zhì)量(liang)標準，應(ying)當參考現(xiàn)行中(zhong)成藥(yao)制劑的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的特(te)點，建立中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝(ning)膠貼膏劑(ji)作為一(yi)種新型制劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使用方便、藥(yao)效持久等優(yōu)(you)點，符合中醫(yī)(yi)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前，中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級階(jie)段，開發(fā)時應(ying)注重對原(yuan)料藥理化(hua)性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與(yu)分析，選(xuan)擇適宜的輔(fu)料種類和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性(xing)處方(fang)及工(gong)藝，研發(fā)小(xiao)型自動(dong)化設(she)備。在(zai)提升凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝與質(zhì)(zhi)量的同(tong)時，進一步擴(kuo)大該(gai)制劑的臨(lin)床應用領域，助(zhu)力臨方(fang)制劑技術發(fā)展(zhan)。

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資料來(lai)源：項金(jin)曦，朱森(sen)發(fā)，林(lin)曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xue)學報。2022年。

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