片劑為(wei)臨床應(yīng)用(yong)廣泛的劑型(xing)，其處方組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機械性能(neng)與其壓制、包衣(yi)、崩解(jie)、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)療(liao)效及(ji)包裝(zhuang)和運輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的片(pian)劑測試項目尚(shang)不能(neng)地闡明片(pian)劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測試儀(yi)，主要(yao)由力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天平(ping))、曲臂機械傳(chuan)動和電路控制(zhi)元件組成。其測(ce)試探頭(tou)和夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選擇適宜(yi)探頭(tou)對藥片(pian)施加作(zuo)用力，記錄力(li)或形變隨位移(yi)或時間的變(bian)化曲線(xian)，可實現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)(nei)黏附與釋(shi)藥等過程(cheng)的微觀(guan)機械性(xing)能評(ping)價。

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1、片劑的機(ji)械強度

機械強度(du)的定量(liang)測定是片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yan)到科(ke)學(xué)的分水(shui)嶺。但目前片劑(ji)機械(xie)強度的(de)常規(guī)檢查(cha)僅為硬度和(he)脆碎度，不能直(zhi)觀反(fan)映物料(liao)壓縮后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)(jie)合特(te)性。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位移(yi)或力(li)-時間(jian)曲線，可(ke)對片(pian)劑的(de)抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強度進(jìn)(jin)行全(quan)面評價(jia)。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強度(du)( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將(jiang)常用填(tian)充劑(ji)[ 微晶纖維素(su)(MCC)、無水磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫(qing)鈣、甘露(lu)醇、乳糖和預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)等] 分別與2％硬(ying)脂酸(suan)鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合(he)壓制直徑(jing)10 mm 的平(ping)片，采(cai)用壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼探(tan)頭測定徑向(xiang)破碎力，計算σT ；用(yong)直徑(jing)2 mm的P2 探頭(tou)測定穿刺作用(yong)力，計算P 值(zhi)和BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳糖> 預(yù)(yu)膠化淀粉；P 值依(yi)次為無(wu)水磷酸氫鈣(gai)> 二水磷(lin)酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形(xing)變速率(lv)的關(guān)系將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨(sui)形變速率增(zeng)大，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強度降低；黏(nian)彈性物料(liao)( 如預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉與甘露醇)，隨(sui)形變速率增(zeng)大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiang)度提高(gao)；脆性物(wu)料( 如(ru)無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫(qing)鈣和乳(ru)糖)，BI 值與(yu)形變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合強度(du)

多層片的(de)層間(jian)脫離主(zhu)要與處方(fang)中彈性、塑性和(he)脆性物(wu)料的配(pei)比，壓(ya)力大小(xiao)和形變速率(lv)等有關(guān)(guan)。層間結(jié)(jie)合缺陷(xian)和層間結(jié)合(he)力是多層片的(de)重要(yao)制劑性能評價(jia)指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)合缺(que)陷常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀成像觀(guan)察法檢(jian)測。層(ceng)間結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測試模(mo)式有彎(wan)曲、拉伸、剪切、徑(jing)向壓(ya)縮和(he)V 型斷裂(lie)等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)剪切(qie)和拉伸模(mo)式測(ce)定層(ceng)間結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表(biao)明，雙層片的剪(jian)切應(yīng)力大于(yu)拉伸應(yīng)力，二(er)者之間具有相(xiang)關(guān)關(guān)系。若(ruo)能固定片(pian)劑并精密(mi)定位測試(shi)界面(mian)，剪切測試(shi)更簡便；但(dan)在片(pian)劑層間結(jié)合(he)機械性能(neng)研究時，拉伸(shen)測試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分離(li)所致(zhi)的藥物突釋或(huo)片間釋藥(yao)差異，研究人員(yuan)設(shè)計了(le)中間藥物(wu)速釋層、上下(xia)阻滯層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索(suo)羅辛三層骨架(jia)緩釋片。測試(shi)條件為(wei)力量(liang)感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形(xing)探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥片的層(ceng)間剪切功(gong)大，中間(jian)層片(pian)重為60 mg 的藥片(pian)剪切(qie)功較90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急劇(ju)下降，至1 h 時(shi)趨于平衡，且(qie)2 種三層片(pian)間無顯著性(xing)差異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時，中間層(ceng)溶解(jie)，上下(xia)阻滯層中的(de)PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷曲(qu)并包裹中(zhong)間層(ceng)。其中，中間層60 mg 的(de)藥片，阻滯層溶(rong)脹后對(dui)中間層包裹完(wan)整，故層間結(jié)合(he)力大；隨著(zhe)時間(jian)推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高(gao)分子(zi)鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合力下降(jiang)。若中間層太(tai)厚，上下阻滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶脹后的程(cheng)度不能*包裹(guo)中間(jian)層或(huo)阻滯層的包(bao)裹作用(yong)力較(jiao)弱，則極(ji)可能導(dǎo)(dao)致胃腸(chang)道中藥物突(tu)釋。

2、親水(shui)凝膠骨架(jia)片的溶脹(zhang)、溶蝕與釋(shi)藥機制

親水(shui)凝膠骨架片(pian)由藥物(wu)、親水凝膠(jiao)型高分子、適(shi)宜的填充劑、黏(nian)合劑及潤滑劑(ji)等組成。藥(yao)物的釋放是介(jie)質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥物(wu)和可(ke)溶性(xing)輔料由內(nèi)(nei)向外的(de)傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的(de)溶脹與溶蝕(shi)相結(jié)(jie)合的復(fù)雜動(dong)力學(xué)過程。通(tong)常，親水(shui)凝膠骨架片在(zai)釋藥過程(cheng)中由內(nèi)(nei)至外可依次分(fen)為干片芯( 高分(fen)子以(yi)玻璃態(tài)(tai)存在，藥物(wu)分子(zi)和水分子的擴(kuo)散速率極(ji)慢)、水滲入層(ceng)[ 水分子擴(kuo)散進(jìn)入高(gao)分子的(de)致密(mi)間隙，破(po)壞分(fen)子間(jian)氫鍵，增塑高(gao)分子(zi)，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的(de)凝膠層(ceng)( 高分子鏈的(de)運動速(su)率和介質(zhì)的擴(kuo)散速率(lv)均較(jiao)快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解(jie)主要發(fā)(fa)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面。片(pian)芯的(de)吸水速率(lv)、高分子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層的厚(hou)度和凝膠強度(du)決定(ding)了片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時進(jìn)(jin)行介質(zhì)(zhi)擴散速(su)率、凝膠層(ceng)厚度和(he)凝膠強度測(ce)定，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴散(san)速率和(he)凝膠(jiao)層厚度

通常采用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱形不銹(xiu)鋼探頭，得(de)到力- 位移(yi)或力- 時(shi)間曲(qu)線。根(gen)據(jù)干片芯(xin)與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻(zu)力差(cha)異，確(que)定介(jie)質(zhì)擴(kuo)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中親水(shui)凝膠的強度決(jue)定了藥物(wu)釋放(fang)的可(ke)能機制(zhi)。凝膠強度高(gao)，藥物以擴(kuo)散釋放(fang)為主；而(er)凝膠(jiao)強度低，則以擴(kuo)散和溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且水中(zhong)溶解(jie)度大的藥物(wu)可能出(chu)現(xiàn)突釋。凝膠強(qiang)度的(de)測定(ding)常用穿(chuan)刺模(mo)式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形探(tan)頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈(yu)大，則凝(ning)膠強度愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏附(fu)與釋(shi)藥

生物滯留片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生物(wu)黏附(fu)性、滯留性及胃(wei)腸運動擠壓對(dui)滯留和(he)釋藥的影響(xiang)與制劑療(liao)效的(de)發(fā)揮有(you)重要關(guān)(guan)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不(bu)僅可測定黏(nian)膜表面片劑的(de)黏附力，還可(ke)模擬(ni)胃腸運(yun)動以研究片劑(ji)受擠壓(ya)后的(de)釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附性(xing)研究(jiu)中常(chang)用的黏膜之(zhi)一。研(yan)究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃(wei)黏膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)組織夾具(ju)中，黏膜(mo)朝上；用雙(shuang)面膠將藥片固(gu)定于探頭下端(duan)。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至(zhi)藥片接觸(chu)胃黏(nian)膜表面，施(shi)加10 g 作用力并維(wei)持300 s ；之(zhi)后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥片與胃黏(nian)膜剝離的力- 時(shi)間曲線(xian)，曲線(xian)的頂點即(ji)剝離力(li)。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏(nian)附片(pian)與山羊胃黏膜(mo)的黏附(fu)強度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的(de)用量會(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射線成(cheng)像結(jié)果(guo)顯示，自制(zhi)片經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃(wei)表面黏(nian)附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模(mo)型，測(ce)得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆(mu)固體分散(san)微片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(ji)械作用后片(pian)劑的(de)滯留和(he)釋藥特性

片劑(ji)口服(fu)后通常在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)(zhuan)運時間為2 和(he)4 h。餐后人(ren)胃的(de)機械力約2.0 N，而空(kong)腹時人小腸的(de)機械(xie)力約(yue)1.2 N。為此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥(yao)片從(cong)溶出杯(bei)中取出，采用直(zhi)徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作用(yong)力分別模擬人(ren)胃和小腸(chang)的收縮(suo)力以擠壓藥片(pian)，再將(jiang)該片(pian)放回(hui)溶出杯中繼續(xù)(xu)釋放試(shi)驗。結(jié)果顯(xian)示，鹽(yan)酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體(ti)二氧化(hua)硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠(jiao)骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時探(tan)頭位移逐漸(jian)增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到(dao)作用力，說明(ming)受擠壓5 次(ci)的藥片失(shi)去機械強(qiang)度；且釋藥(yao)速率(lv)從6 h 開始(shi)加快。同樣處(chu)方比(bi)例，當(dāng)(dang)填充劑為乳糖(tang)時，藥片連續(xù)受(shou)擠壓3 次就(jiu)失去機械強度(du)，從3 h 開始釋藥加(jia)快。兩(liang)種藥(yao)片的(de)釋藥均(jun)隨作用力增(zeng)大而加快。這(zhe)說明水溶性(xing)填充劑壓(ya)制的(de)親水(shui)凝膠骨(gu)架片在體內(nèi)(nei)的機械強度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑機械(xie)性能的(de)評價(jia)客觀、靈敏、準(zhǔn)確(que)，其形變或力隨(sui)時間和(he)位移的變化曲(qu)線，為(wei)片劑的處方(fang)研究、工藝優(yōu)(you)化、釋放(fang)機制探討和產(chǎn)(chan)品控制(zhi)等提供了(le)科學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共振成(cheng)像、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光(guang)共聚焦顯微鏡(jing)等成像方式(shi)的聯(lián)(lian)用將更有力(li)地闡述片(pian)劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片(pian)劑研究和評(ping)價外，還廣泛用(yong)于評價包(bao)衣膜(mo)的楊氏模(mo)量，膠囊劑的(de)崩解，乳劑(ji)、乳膏(gao)、凝膠等半固(gu)體制劑的附著(zhe)力和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷(duan)裂與抗(kang)張強度，熱熔擠(ji)出條狀固(gu)體分散(san)體的脆性，及模(mo)擬牙齒對咀(ju)嚼片的咬合(he)滑動(dong)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guo)醫(yī)藥工業(yè)雜志(zhi)