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中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀及(ji)展望(wang)

更新時(shi)間:2025-10-19點擊(ji)次數(shù):7638

臨方制劑是(shi)指針對依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨時(shi)調(diào)配處方,按照(zhao)患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑包(bao)括散劑(ji)、軟膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水劑(ji)、乳劑及煙(yan)熏劑等多(duo)種劑(ji)型,可用于(yu)治療局(ju)部疾(ji)病,如肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面[1]、糖尿病(bing)潰瘍足[2]、銀屑(xie)?。?]、濕疹[4]等,同(tong)時,在(zai)防治肺(fei)科疾(ji)病如哮喘(chuan)[5]、過敏性鼻炎[6]等(deng)方面亦有顯著(zhu)效果,此(ci)外,還(hai)對關(guān)節(jié)(jie)炎[7-8]、癌痛[8]等(deng)具有(you)顯著(zhu)療效。然而,洗(xi)劑、黑膏(gao)藥及(ji)外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥(yao)量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣物等(deng)缺陷,且手工(gong)制備劑(ji)量不(bu)精確(que)、工藝粗放,無法(fa)滿足高質(zhì)量臨(lin)方制劑(ji)的需求。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑又稱(cheng)巴布劑,是(shi)以水溶性高(gao)分子材料為主(zhu)要基質(zhì),加(jia)入藥物(wu),涂布于無紡布(bu)上,制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前,在(zai)中藥(yao)新藥開(kai)發(fā)中,已有多種(zhong)外用中(zhong)藥劑型(xing)如散(san)劑、油膏、洗劑(ji)、酊劑被成功改(gai)進為凝(ning)膠貼膏劑[1,9]。凝(ning)膠貼膏劑可(ke)容納中藥粉(fen)末及提取物(wu),且具有(you)制備工藝(yi)相對簡(jian)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)(you)點,有望成為(wei)中藥臨方制(zhi)劑的候選(xuan)劑型。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā),探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向(xiang),總結(jié)歸(gui)納中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型(xing)特點、成型關(guān)(guan)鍵影響因素及(ji)影響(xiang)規(guī)律,以(yi)期通過對(dui)中藥(yao)制劑原(yuan)料物理性(xing)質(zhì)的(de)系統(tǒng)(tong)性研究,探(tan)尋中(zhong)藥外用臨方(fang)制劑的(de)開發(fā)思路,形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一(yi)次成型周期(qi)短、具有普適(shi)性的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)處方(fang)及工藝,為(wei)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑的

實際(ji)應(yīng)用中,丸劑、散(san)劑、膏劑應(yīng)用最(zui)多,顆粒(li)劑、膠(jiao)囊劑(ji)、袋泡茶[10]、合劑(ji)、糖漿劑(ji)[11]、酒劑[12]、外(wai)用貼敷散、外用(yong)膏劑、栓(shuan)劑等僅有少量(liang)文獻報(bao)道。從(cong)文獻報道來看(kan),臨方外用制劑(ji)研究所(suo)占比例有(you)限,工藝較為簡(jian)單[13-14]。鄧丙(bing)戌等[15]報(bao)道,由于多(duo)種原因(yin),多年來中(zhong)藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥(yao)方面;而(er)對于外用中(zhong)藥,尤其對于(yu)皮膚病(bing)外用中藥的(de)臨方(fang)調(diào)配,遠未受(shou)到重視。實(shi)際上,由(you)于皮(pi)膚病發(fā)(fa)于體表,在治療(liao)中外(wai)用中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要的(de)作用,如皮膚病(bing)中的皮(pi)疹類型(xing)眾多,并且(qie)在多種因(yin)素(包(bao)括發(fā)(fa)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過敏等)的(de)影響下,這些(xie)皮疹在不斷變(bian)化,特別需要對(dui)外用中(zhong)藥進行臨(lin)方調(diào)配,以(yi)適應(yīng)(ying)臨床中不斷變(bian)化的情況(kuang),從而達到不(bu)斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此,臨方(fang)外用(yong)制劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺(yi)憾的是,可能(neng)由于(yu)技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水(shui)平的限(xian)制,相(xiang)對于(yu)口服制(zhi)劑,臨方外用制(zhi)劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成(cheng)藥外用制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化(hua)需求(qiu),達到(dao)“一人一方(fang)一劑”的(de)要求。在具體制(zhi)劑過(guo)程中,必須滿足(zu)以下幾(ji)個要求:①小批(pi)量生產(chǎn),一(yi)般為7 d 或(huo)14 d 的處方(fang)用量,遠低于大(da)生產(chǎn)kg 級(ji)用量;②需(xu)要一次成型(xing),因每位患(huan)者的處(chu)方藥味不盡相(xiang)同,物料的理化(hua)性質(zhì)不一,需操(cao)作者快速(su)判斷物料的(de)特性,快速(su)正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù),一次(ci)成型,沒有大(da)規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié);③加工周期(qi)必須短,至(zhi)多1~2 d,否(fou)則延誤(wu)用藥時間。

基于以上(shang)的要求,傳統(tǒng)臨(lin)方外用制劑劑(ji)型無法滿(man)足,且存在一(yi)系列問題,主(zhu)要體現(xiàn)在以下(xia)幾個方面(mian):①普遍存在(zai)易沾污(wu)衣物、生物利用(yong)度低(di)、載藥量(liang)低的缺點(dian),患者(zhe)使用的(de)順應(yīng)(ying)性不佳,如(ru)糊劑、油膏等(deng);②存在(zai)皮膚(fu)安全性問(wen)題,主(zhu)要涉(she)及黑(hei)膏藥(yao)、藥油等,以皮膚(fu)系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主(zhu),表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等,甚(shen)至出現(xiàn)呼吸困(kun)難或過(guo)敏性(xing)休克等,也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的(de)報道;③部分(fen)劑型工藝復(fu)雜,加(jia)工周(zhou)期長,如(ru)膏藥的制備(bei)涉及5 個耗時較(jiao)長的步驟,僅去(qu)火毒一項(xiang)就需要浸(jin)泡3~7 d,無法(fa)快速應(yīng)對患者(zhe)的病情(qing)變化(hua),不符合臨(lin)方制(zhi)劑快速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求(qiu)的本(ben)質(zhì)要求。因(yin)此,并非適用于(yu)成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而,凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大、保濕(shi)透氣(qi)性好;皮膚相(xiang)容性好,能水合(he)角質(zhì)層,促進(jin)藥物透過(guo),提高生(sheng)物利用度(du);可反復揭(jie)貼,對衣物污染(ran)少,給藥量可(ke)控。同時,凝膠貼(tie)膏劑(ji)的一次成型性(xing)和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰(xi),有條件形成(cheng)通用處方(fang),通過簡單的(de)制備工藝及(ji)較短的加工(gong)周期(qi)來獲得,可(ke)解決(jue)目前中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的現(xiàn)存(cun)問題(ti),是中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑分為3 層,即背(bei)襯層、膏(gao)體層和(he)防黏(nian)層。背襯(chen)層和防黏層起(qi)載體和(he)保護膏(gao)體的(de)作用,而(er)膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu),由(you)基質(zhì)和(he)藥物組(zu)成,在使用過(guo)程中產(chǎn)(chan)生黏性,與(yu)皮膚緊密貼(tie)合,是凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要組成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)的配方(fang)、比例進(jin)行調(diào)整是通用(yong)處方研究(jiu)的核心,對凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的(de)成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前,對中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研(yan)究較少,可(ke)在現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究上尋找(zhao)規(guī)律,以指導中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)通用處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成包括基(ji)質(zhì)材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑,視原(yuan)料藥的(de)理化性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通(tong)用處方基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的(de)順利(li)進行及(ji)制劑具有(you)良好的黏著力(li)、含水量(liang)和機械強度為(wei)導向(xiang)。此外,為響應(yīng)(ying)臨方制劑快速(su)成型的需求,交(jiao)聯(lián)速(su)度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚(ju)糖、卡波(bo)姆等,其中,聚丙(bing)烯酸鈉(na)是中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的zui常用基(ji)質(zhì)材料,其(qi)操作性更(geng)好,分(fen)子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈狀,與(yu)小分子(zi)多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou),具有(you)載藥作用,推薦(jian)其作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用(yong)處方的(de)基質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交(jiao)聯(lián)型凝膠(jiao),用量過(guo)多時,膏(gao)體可能(neng)交聯(lián)過度,黏性(xing)會顯著(zhu)降低(di)甚至沒有(you)黏性;若用量(liang)不足(zu),則內(nèi)(nei)聚力不夠(gou),易導(dao)致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種類(lei)交聯(lián)(lian)材料的不(bu)同型號也會(hui)對基質(zhì)(zhi)成型造成影(ying)響,通過比(bi)較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類不(bu)同分子量的基(ji)質(zhì)材料可知,羧(suo)基含量更(geng)多的(de)NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更快,黏(nian)性更高[16],但(dan)同時更(geng)容易導致(zhi)局部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)(lian)不均勻,出(chu)現(xiàn)結(jié)(jie)團現(xiàn)(xian)象。由于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑需要適用(yong)于更多種類(lei)、不同物性原料(liao)藥的需求,故建(jian)議選(xuan)用固化速度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+,與(yu)基質(zhì)材料(liao)中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián),形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)(zhi)[17]。隨著交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)增加,交聯(lián)作用(yong)增強(qiang),膏體內(nèi)(nei)聚力(li)和初黏(nian)力均增(zeng)大,但交聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dao)致交聯(lián)過(guo)度,使內(nèi)(nei)聚力(li)過大(da),膏體黏附(fu)性降(jiang)低,甚至(zhi)無黏性,而交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)少則交聯(lián)(lian)不*,膏體內(nèi)(nei)聚力差,易出現(xiàn)(xian)爛膏[16]。*等[18]對(dui)氯化鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進行(xing)優(yōu)選(xuan),在不添加(jia)填充劑(ji)的條件下,三者(zhe)的交聯(lián)速度依(yi)次降(jiang)低、強度依(yi)次降低,且(qie)氫氧化(hua)鋁組(zu)和氯(lv)化鋁組基質(zhì)的(de)均勻性明(ming)顯低于甘(gan)羥鋁組,表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊,不符(fu)合臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應(yīng)用(yong)需求,因此(ci)推薦(jian)選用甘羥鋁(lv)作為(wei)交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有路(lu)易斯(Lewis)酸的(de)行為特征,易與(yu)中性(xing)(H2O)或陰(yin)離子(OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng))分子(zi)配位形成絡(luò)(luo)合物,絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)定,鋁(lv)離子(zi)越不(bu)易從(cong)絡(luò)合物中解離(li)出來,凝膠體(ti)系的交聯(lián)速(su)度越慢。這說明(ming)凝膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)不是勻速(su)完成(cheng)的,局部交(jiao)聯(lián)速度過快(kuai)會導致(zhi)膏體流動(dong)性變差(cha),使涂布(bu)厚度不(bu)均勻,甚至(zhi)無法(fa)涂布。這對需要(yao)快速成型的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)而言無疑是(shi)最大的(de)制劑(ji)困難,實踐(jian)中可以通過(guo)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian),凝膠貼(tie)膏劑常用的(de)pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果酸(suan)和檸(ning)檬酸,對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度(du)由快到慢排(pai)序依次為(wei)酒石酸>乳酸(suan)>蘋果酸(suan)>檸檬酸[19]。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的(de)彈性,彈性(xing)降低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)化學結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基的(de)個數(shù)比(-COO-/-OH)有關(guān)(guan)。在比值(zhi)不等的情況(kuang)下,羥基與羧基(ji)個數(shù)比越(yue)大,凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越?。?9]。因(yin)此,推(tui)薦羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交(jiao)聯(lián)速度最(zui)快的酒(jiu)石酸作(zuo)為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑,以降(jiang)低環(huán)境的酸性(xing),加快交聯(lián)(lian)反應(yīng)速度。針(zhen)對這一(yi)問題,除了調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)的pH 值,還可加(jia)入螯合劑乙(yi)二胺四(si)乙酸(EDTA),通過其與(yu)部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降(jiang)低反應(yīng)速(su)率,使固化時(shi)間與生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)(ying),從而保(bao)證充足的涂布(bu)時間[20-21]。加入中藥(yao)浸膏(gao)后的(de)基質(zhì),其初黏(nian)性、持(chi)黏性均弱(ruo)于空白(bai)基質(zhì),故必(bi)要時需(xu)要額(e)外添加(jia)增黏劑。然而,不(bu)同種類的(de)增黏劑其增黏(nian)效果不同(tong),如:卡波姆作增(zeng)黏劑的基質(zhì)(zhi)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其(qi)用量的增加(jia)而先增加(jia)后減小的(de)趨勢[18];以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮(PVP)K30作增黏劑(ji)的基質(zhì),其用量(liang)越大,黏性越(yue)大,但用(yong)量過大(da)則會導致膏體(ti)殘留[21]。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響(xiang)

原料(liao)藥的(de)復雜(za)性是臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)區(qū)別(bie)于普通凝膠貼(tie)膏劑的(de)特征所(suo)在,也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要制(zhi)劑難點。這意味(wei)著無基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)實(shi)驗在通用基(ji)質(zhì)處(chu)方的基(ji)礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整(zheng),須快速成型,且(qie)一次成(cheng)型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一次(ci)成型率造(zao)成巨大影響(xiang),其形式有三(san),包括原(yuan)生藥粉、浸膏或(huo)兩者同時存在(zai),3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨床(chuang)需求的前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏(gao)劑所(suo)載藥(yao)物會對(dui)其凝膠骨(gu)架的完整性造(zao)成較(jiao)大影響,表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑的黏彈(dan)性稍遜于空(kong)白基(ji)質(zhì),保水(shui)性也有所(suo)降低,儲存(cun)中易吸水導致(zhi)黏度降低[22]。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)(zhi)填充劑,其(qi)效果與其他(ta)填充劑(ji)無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉(fen)在實際(ji)運用中具有“藥(yao)輔合(he)一”的(de)特性(xing),可作填(tian)充劑,且(qie)可作為藥物成(cheng)分與中藥浸膏(gao)形成雙儲庫,即(ji)在第一(yi)儲庫(ku)中藥浸(jin)膏的濃度降低(di)后,中藥細(xi)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分(fen)提取出有效部(bu)位來不斷(duan)彌補濃(nong)度,從而延(yan)長藥物(wu)作用時間(jian)[23]。然而,由于(yu)原生藥粉(fen)的吸(xi)濕性,可能(neng)會導致載有中(zhong)藥細粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品中帶(dai)有較(jiao)多氣(qi)泡,引起(qi)皮膚黏著(zhe)性和(he)活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳[24],這(zhe)可能會為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑實際(ji)應(yīng)用帶(dai)來一定的困(kun)難。

中藥浸膏(gao)成分復雜,其理(li)化性質(zhì)(zhi)(如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等)存在較大(da)差異(yi)[20],對最終凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型(xing)具有(you)重要影(ying)響。首先,基質(zhì)(zhi)與浸(jin)膏間的合(he)理配比對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型有重大影(ying)響:加入浸膏(gao)量過多(duo)時,交聯(lián)反應(yīng)(ying)時間較長,基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢,且(qie)會有少量(liang)的藥液滲出膜(mo)面,影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型[18]。因此,在(zai)保證制劑成型(xing)的條件下,為了(le)滿足(zu)臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需求,其最(zui)大載藥量應(yīng)在(zai)20%~25%[21,25],中藥浸膏(gao)的相對密度應(yīng)(ying)為1.2(20 ℃)左右[21,25],此(ci)時的凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型性良好(hao),可分散均勻[26]。在(zai)成型過程(cheng)中,浸膏稠(chou)度過(guo)大可能會導致(zhi)分散(san)困難、結(jié)團(tuan)等影響膏體(ti)含量(liang)均勻性的(de)制劑(ji)難題,可通過(guo)適當加入液(ye)體石蠟或提高(gao)甘油含量(liang),從而降(jiang)低涂布黏稠(chou)度,保障膏體的(de)均勻性(xing)和延(yan)展性[27]。

由于(yu)凝膠貼膏劑(ji)的成型過程是(shi)一個持續(xù)的(de)化學反應(yīng)(ying)過程,中(zhong)藥浸膏(gao)的化學性質(zhì)對(dui)最終成型的影(ying)響甚至(zhi)超過載藥量、相(xiang)對密度(du)、稠度(du)等物理性(xing)質(zhì)。在(zai)儲存過(guo)程中,載有中(zhong)藥浸膏的凝膠(jiao)貼膏(gao)劑會出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小或(huo)膏體黏(nian)性變大(da)而難以(yi)揭開防(fang)黏層等問題(ti),這可能要歸(gui)因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反(fan)應(yīng)[20]。由于凝膠骨(gu)架材料只(zhi)有在酸性(xing)環(huán)境下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)[19],故而制備(bei)凝膠貼(tie)膏劑時會添(tian)加一定量的(de)酒石(shi)酸等調(diào)(diao)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值。當(dang)原料藥含(han)酸性成分時(shi),可減少(shao)酒石酸等的(de)添加量,從而有(you)利于凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等(deng),會導致(zhi)體系(xi)pH 值偏低(di),基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固(gu)化速度過快,進(jin)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)(xian)象,影響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離強度(du)[19]。因此,處方中含(han)有此類(lei)過酸原料藥的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視(shi)情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化溫度,適(shi)當延長(zhang)熟化時間[28-29],以滿(man)足臨方制劑(ji)快速成(cheng)型的要求(qiu)。亦可通過(guo)添加(jia)螯合劑(ji),與交聯(lián)(lian)劑中部(bu)分游離(li)的鋁(lv)離子螯合,從(cong)而降(jiang)低反應(yīng)(ying)速率,較好(hao)解決此類酸(suan)性中藥(yao)原料藥的(de)問題。

當處(chu)方中有(you)人參、三七等富(fu)含皂(zao)苷類成分(fen)的中藥(yao)原料藥(yao)時,不同入藥形(xing)式對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型性具有不同(tong)的影響。當以原(yuan)生藥(yao)粉入藥時,因(yin)其吸濕性、比(bi)表面積大,易造(zao)成膏體的含水(shui)量波動和pH 值變(bian)化,從(cong)而影響膏(gao)體黏性[30];以浸膏(gao)入藥時(shi),皂苷類(lei)成分(fen)溶于水后(hou)會形成肥皂(zao)泡沫狀,使凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)蓬松而(er)多泡(pao),不利于涂(tu)布或影(ying)響制(zhi)劑的外觀。同時(shi),皂苷類成(cheng)分在高溫(wen)下不穩(wěn)定,會(hui)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型造成一(yi)定的(de)困難[25]。針對(dui)這種(zhong)情況,目前有效(xiao)的解決辦法(fa)是加入適量(liang)氮酮(tong)或表面活性劑(ji),起到消泡作用(yong)[31]。

當處方中(zhong)有富含脂肪油(you)的中藥原(yuan)料藥時,由于(yu)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的水溶(rong)性較強,在(zai)長期保存過程(cheng)中會因油脂和(he)膏體互溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究,尚無通過(guo)改變(bian)基質(zhì)處(chu)方來改善這一(yi)現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an),或可(ke)選用由(you)液體石(shi)蠟與聚(ju)乙烯或脂(zhi)肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料[32]。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)機制(zhi)包括交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及(ji)各類成分在交(jiao)聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的(de)行為特點。簡(jian)單依靠《藥典(dian)》中所規(guī)(gui)定的包括含膏(gao)量、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢(jian)測項目,無法及(ji)時調(diào)(diao)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工藝,因此(ci),可以引入新(xin)的物(wu)性評價方法(fa),通過評價臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑涂布(bu)前膏體的物理(li)性質(zhì),從(cong)而對(dui)處方及工藝(yi)做出合(he)理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子材料(liao)的重要特征(zheng),凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作(zuo)為一種高(gao)分子(zi)材料,其黏彈性(xing)可通過流(liu)變學(xue)測試快速評(ping)價。流(liu)變學測試可迅(xun)速和精確地反(fan)映凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行為(wei),通過振幅(fu)掃描測試,評估(gu)基質(zhì)的(de)線性黏彈區(qū)(qu)(LVE),并可引入(ru)儲存(cun)模量G′、損耗模量(liang)G″、復模量(liang)G*和阻尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變(bian)學指(zhi)標對臨方凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)間體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏(gao)劑的彈性和(he)黏性(xing),G*表現(xiàn)其整體黏(nian)彈性,并指(zhi)示凝膠強度及(ji)其聚合物分(fen)子的糾(jiu)纏密度(du)[33],阻尼因子(zi)tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑(ji)的柔軟程度(du)[19,33]。各流變參(can)數(shù)測試(shi)方法簡便快(kuai)速,且能根據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方及(ji)工藝,有利于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)快速(su)制備(bei)。此外,食品工(gong)程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)對高分子(zi)材料進(jin)行評價,評價所(suo)得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于機(ji)械和流變學的(de)物理性(xing)質(zhì),對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的物性(xing)評價有一定(ding)指導意義,可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝(yi)包括(kuo)前處理(li)、混合、涂布、靜置(zhi)熟化,每一步都(dou)可影響(xiang)成品的最終(zhong)效果。為保(bao)證臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性(xing),除應(yīng)(ying)確定臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的通(tong)用處方,還應(yīng)設(shè)(she)立標準化的(de)制備工(gong)藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成(cheng)型。制(zhi)備中,應(yīng)分別混(hun)合均(jun)勻水相、油相,視(shi)藥物的相容(rong)性將(jiang)其混入水(shui)相或油相(xiang),再將(jiang)水相倒(dao)入油相,充分(fen)攪拌均勻(yun),趁熱均勻涂布(bu)。適宜的(de)物料(liao)添加順序(xu)利于膏(gao)體的攪拌和涂(tu)布,無拉(la)絲、氣泡少則制(zhi)得的凝(ning)膠貼(tie)膏表面平整(zheng)光滑(hua)、富有彈性(xing)、黏性適中[31]?;?hun)合順序的禁忌(ji)包括:不能直(zhi)接混合基質(zhì)材(cai)料與(yu)水,這(zhe)一行為(wei)將導致(zhi)形成團塊,基質(zhì)(zhi)材料(liao)外出(chu)形成一(yi)層致密的膜(mo),使基質(zhì)混合(he)失敗;甘油與(yu)水不(bu)能同時加(jia)入,否則(ze)將導致不(bu)溶團塊的產(chǎn)(chan)生[20]。由于基質(zhì)黏(nian)性大,基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guo)程中需(xu)控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時間(jian),并保(bao)持同一攪(jiao)拌方向,以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪(jiao)拌速(su)度過快(kuai)易產(chǎn)生大氣(qi)泡,使成(cheng)品外觀均一(yi)性不佳,剪切力(li)過大易造(zao)成高分(fen)子鏈斷裂(lie),使機械強(qiang)度不(bu)足,膏體附著力(li)不足[34];而(er)攪拌速(su)度過慢則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻[30,35]。綜合各文獻(xian)描述來看(kan),目前實驗(yan)室等小規(guī)模(mo)制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)時,可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min,并(bing)根據(jù)藥量和藥(yao)物性質(zhì),在(zai)此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)[35]。攪拌(ban)溫度(du)對膏劑質(zhì)量(liang)也有(you)一定的影響,溫(wen)度高,膏(gao)體形變(bian)較快,易于混合(he),能使膏體中各(ge)組分均勻(yun)分布,易于涂(tu)布,溫度(du)太高又(you)會使膏體黏(nian)性下降,故(gu)攪拌溫度(du)應(yīng)控(kong)制在<60 ℃,以50 ℃為宜(yi)[25]。

即使是(shi)同一藥(yao)物處方,不同(tong)批次間的涂布(bu)時間、晾干時長(zhang)、蓋膜時間(jian)等參數(shù)的不(bu)同,都(dou)會導致凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中(zhong)的水分流(liu)失有差異[20],因此(ci)制備(bei)臨方凝膠貼(tie)膏劑時,要(yao)確保涂布的各(ge)參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過程中,將背(bei)襯層(ceng)朝上可以縮(suo)短干燥時間(jian),并需要根據(jù)藥(yao)物處方中(zhong)各成(cheng)分的物(wu)化性(xing)質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的(de)熟化溫度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化,這樣得(de)到的膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao),膏面(mian)較光滑,且使用(yong)后無殘(can)留或殘留較(jiao)少[34],過高的熟化(hua)溫度(du)可導致(zhi)失水過多,出現(xiàn)(xian)皮膚(fu)追隨性差、初(chu)黏力(li)和持黏(nian)力降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對濕度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)(xian),低濕環(huán)境(jing)的靜置時間(jian)更短,但會導致(zhi)膏體邊(bian)緣與中間(jian)干燥程度(du)不一致(zhi)的現(xiàn)象;高濕環(huán)(huan)境靜置則膏體(ti)難以成型(xing),易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏體難(nan)以分離的現(xiàn)(xian)象[34]。加水混(hun)合時易產(chǎn)生團(tuan)塊,針(zhen)對這(zhe)一技術(shù)困難(nan),李慧(hui)敏等[20]研究(jiu)發(fā)現(xiàn),放置幾小(xiao)時后再進(jin)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前,當其他(ta)步驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時(shi),仍沒有較(jiao)好的補(bu)救措施(shi),需要重新制(zhi)備??v切凝膠貼(tie)膏劑(ji)時如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象,導致藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒狀,其(qi)原因(yin)可能是膏(gao)體沒有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問題(ti)可通過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或成型(xing)凝膠貼膏(gao)劑切割的刀具(ju)設(shè)計來解(jie)決[30]。

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3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏入藥(yao),制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及混(hun)合均勻度(du)是決定其(qi)成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因(yin)素。面對各種不(bu)同臨床用(yong)途的中藥處(chu)方,需要根據(jù)藥(yao)物的物性特(te)點結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(ji)系列通用基質(zhì)(zhi)處方,以方(fang)便質(zhì)量控(kong)制和個(ge)性化給藥(yao)。因此(ci),在建立(li)原料藥和輔料(liao)的物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上(shang),應(yīng)探(tan)討“原料理化性(xing)質(zhì)-成(cheng)型工藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)性,根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息調(diào)整(zheng)輔料及工(gong)藝參數(shù),實現(xiàn)無(wu)需預(yù)實驗(yan)、快速(su)成型且具有(you)高載藥量的(de)目標。

臨方制(zhi)劑意味著方多(duo)量少(shao),手工制(zhi)備和大型(xing)機械制備(bei)都無法*契合(he)其需求。目前標(biao)準化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備自(zi)動化程度低,故(gu)需要開發(fā)(fa)小型自(zi)動化生產(chǎn)(chan)設(shè)備,但具(ju)體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存在(zai)氣泡、藥膏(gao)涂布不均勻、縱(zong)切時(shi)膏體溢出、藥膏(gao)邊緣呈(cheng)鋸齒形等[36]。缺乏(fa)規(guī)格合適(shi)的標準化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制(zhi)約臨方外用(yong)制劑的(de)發(fā)展,故可將自(zi)主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)(xian)有大型(xing)設(shè)備雙(shuang)線并(bing)進,實現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機械(xie)化生產(chǎn)(chan),從而提高制備(bei)效率(lv),保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)半固(gu)體制劑,其(qi)含水(shui)量高,加(jia)載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變,添加(jia)適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈要求(qiu)等手段(duan)可保證大部分(fen)臨方外(wai)用制劑的用(yong)藥安全需求。目(mu)前,臨方制劑都(dou)缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范和(he)質(zhì)量(liang)標準,應(yīng)當參(can)考現(xiàn)行(xing)中成藥制(zhi)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范,結(jié)合臨(lin)方制劑(ji)的特點,建(jian)立中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之,凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新型(xing)制劑,具(ju)有載藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持(chi)久等優(yōu)點(dian),符合中(zhong)醫(yī)藥臨床(chuang)診療需(xu)求。目前,中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級(ji)階段(duan),開發(fā)(fa)時應(yīng)注(zhu)重對原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研究(jiu)與分(fen)析,選擇適(shi)宜的輔料種類(lei)和規(guī)(gui)格,確定(ding)普適性處方及(ji)工藝,研(yan)發(fā)小型自動化(hua)設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shi),進一步擴(kuo)大該制劑的(de)臨床應(yīng)用領(lǐng)(ling)域,助力臨方制(zhi)劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料來源(yuan):項金曦(xi),朱森發(fā),林(lin)曉,張磊,洪燕龍(long),沈嵐。中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展(zhan)望。上海中醫(yī)(yi)藥大(da)學學(xue)報。2022年(nian)。

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